Tổng quan về hen phế quản



TS. Nguyễn Văn Thành - Trưởng khoa Hô hấp, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần thơ gửi bài tổng quan về Hen phế quản, rất mong các Quý đồng nghiệp tham khảo

HEN PHẾ QUẢN
TS BS Nguyễn văn Thành
Trưởng khoa Hô hấp BVĐKTW Cần Thơ
Email: thanhbk@hcm.vnn.vn

1. Dịch tễ, căn nguyên và yếu tố nguy cơ:

Hen phế quản (HPQ) là một trong những bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất. Đây là bệnh của cả người lớn và trẻ em. Trong khi trong điều trị chúng ta đã có những bước tiến quan trọng cho phép chúng ta đặt ra vấn đề kiểm soát hen tốt thì về sinh bệnh học, nhất là bản chất di truyền, chúng ta còn nhiều điều chưa biết. Yếu tố cơ địa (mang tính di truyền) có vai trò chủ đạo trong sinh bệnh học hen nhưng các tác động tương hỗ với yếu tố môi trường cũng tạo nên nhiều sự khác biệt giữa các cá thể, giữa các cộng đồng. Yếu tố môi trường như nhiễm khuẩn, ô nhiễm khí thở, có thể tạo ra các hiệu ứng khác nhau (bảo vệ hay gây bệnh) trên cơ thể tuỳ thuộc vào thời điểm trong cuộc đời bị nhiễm (trẻ nhỏ, trẻ lớn, người trưởng thành). Có một số yếu tố nguy cơ đối HPQ sớm đối với thai nhi như hút thuốc lá, chế độ dinh dưỡng, stress, kháng sinh và cách thức sinh của người mẹ. Đối với trẻ lớn, các yếu tố nguy cơ có thể là tiếp xúc với dị nguyên, dinh dưỡng bằng sữa mẹ, kích thước và cấu trúc gia đình, giới tính và sắc tộc. Trên người trưởng thành, tình trạng hen tái diễn ở trẻ nhỏ và xuất hiện mới có thể là như nhau, điều này có thể liên quan đến hen nghề nghiệp. Hiểu biết tốt hơn về các yếu tố nguy cơ có thể giúp cho việc phòng và điều trị hen tốt hơn.

Các thông báo dịch tễ gần đây cho thấy hen đang gia tăng một cách đáng kể trên phạm vi toàn cầu [1]. Có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ và tình hình dịch tễ HPQ. Trong số này có hai nghiên cứu quốc tế đáng lưu ý nhất. Một nghiên cứu ở trẻ em (ISAAC: International Study of Asthma and Allergies in Childhood) [2] và một ở người lớn (European Community Respiratory Health Survey) [3]. Hai nghiên cứu này đã cho những nhận xét quan trọng. Đó là hình ảnh khuynh hướng dịch tễ hen ở các cộng đồng. Trong khi ở một số nước hen có vẻ giảm thì ở một số nước khác hen lại tăng lên một cách kể, nhất là hen ở trẻ 12-13 tuổi [4]. Các nghiên cứu cộng đồng cắt ngang cho thấy có sự rất khác nhau giữa các cộng đồng, điều này được cho là do khác nhau về ghi nhận triệu chứng hơn là tính đa dạng bệnh học hen thực sự (true heterogeneity). Tuy nhiên có một sự khác biệt rất rõ từ các nghiên cứu cả ở trẻ em và người lớn. Ở châu Á (nhất là Trung quốc và Ấn độ) tỷ lệ mắc bệnh thấp (2-4%). Trong khi ở các nước kinh tế phát triển khu vực Tây Âu, Úc, New Zealand và Canada tỷ lệ cao hơn (15-20%) [2-5]. Phân tích dịch tễ trên người di cư và tình hình hen sau khi sát nhập hai miền nước Đức cho thấy cho thấy yếu tố môi trường, cách sống (lifestyle) đã tạo ra nhiều khác biệt về tình hình dịch tễ trên những cộng đồng cơ bản giống nhau về chủng tộc. Một dữ liệu phân tích gần đây từ ISAAC cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ mắc giữa những trẻ có nguồn gốc gen tổ tiên giống nhau nhưng sống ở những môi trường khác nhau [6]. Một điều nữa đáng lưu ý là trẻ 13-14 tuổi sống ở Trung quốc có tỷ lệ mắc thấp nhất, mức độ mắc tăng lên nếu trẻ di cư sang sống ở Canada và tỷ lệ mắc cao nhất nếu trẻ có bố mẹ Trung quốc và sinh ra ở Canada. Các số liệu dịch tễ như trên cho thấy có một sự tác động tương hỗ chặt chẽ giữa gen và môi trường sống trong sinh bệnh học HPQ.

Phân tích dịch tễ cơn hen từ các nghiên cứu khu vực hoặc quốc gia cho chúng ta một cái nhìn cụ thể hơn về tính riêng của dịch tễ hen ở các địa phương. Thí dụ hen ở Barcelona (Tây-Ban-Nha) liên quan chặt chặt tới tình hình thu hoạch và vận chuyển đậu nành [7]. Hoặc hàng năm dịch tễ hen tăng lên có thể dự đoán được ở các nước Bắc bán cầu vào tháng 9 và cao điểm là 17 ngày sau khi trẻ em quay trở lại trường học sau kỳ nghỉ hè. Lý do là vào thời điểm này có dịch cúm rhinovirus trên nền tảng trẻ có thể đã giảm dùng thuốc kiểm soát hen trong thời gian nghỉ hè và cảm thấy bị stress vì phải quay trở lại trường sau kỳ nghỉ dài [8].

Hen là bệnh lý gồm nhiều hình thái lâm sàng (phenotype) khác nhau. Các hình thái lâm sàng có thể biểu hiện lâm sàng khác nhau, căn nguyên gây hen khác nhau và cơ chế sinh lý bệnh khác nhau [1]. Tuy rằng yếu tố di truyền trong gia đình là quan trọng nhưng nó không phải là tất cả đối với sự xuất hiện hen về sau. Các thay đổi về tình hình dịch tễ với sự khác biệt về địa lý và tập quán sinh hoạt cho thấy vai trò quan trọng của môi trường sống. Các yếu tố kích phát (trigger) có thể tác động tạo hen bằng các cách khác nhau và ở những thời điểm khác nhau trong cuộc đời người bệnh. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi theo thời gian. Thí dụ chỉ một số ít trẻ nhỏ biểu hiện lâm sàng thở khò khè sẽ bị hen dai dẳng (persistent asthma) khi lớn và trưởng thành. Điều này có thể cho chúng ta một cách lý giải rằng sự những thay đổi về chức năng nội tiết vỏ thượng thận hình thành một trong 3 cực của các tác động hình thành hen: Yếu tố cơ địa (gene)- Môi trường (trigger)- Tình trạng nội tiết của cơ thể.

Yếu tố di truyền:

Các nghiên cứu gia đình và trên các cặp sinh đôi cho thấy yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sự xuất hiện bệnh hen và dị ứng [9]. Vai trò này có vẻ thông qua một số gens có hiệu ứng điều hòa. Các nghiên cứu về mức độ rộng của liên kết gene cho thấy có nhiều khu vực gene (genomic regions) chứa hàng trăm gene có liên quan đến tình trạng hen và dị ứng. Điều đặc biệt là có các vùng gene trên hai nhánh dài của nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể 2, 5, 6, 12 và 13) có khả năng sao chép một cách ổn định [9].

Yếu tố nguy cơ trên bà mẹ mang thai:

Hút thuốc lá khi mang thai kết hợp ổn định với hiện tượng khò khè (wheezing) ở trẻ nhỏ và cũng có mối liên quan giữa lượng thuốc lá và giảm đường kính lòng đường thở [10]. Hút thuốc lá khi mang thai cũng kết hợp với tăng nguy cơ dị ứng thức ăn [12], tăng đáp ứng cytokine trong máu dây rốn [13,14] và tăng NO trong khí thở ra ở trẻ mới sinh [15]. Các nghiên cứu cho thấy các ghi nhận trên cũng sẽ tăng lên nếu sau sanh trẻ tiếp tục bị phơi nhiễm với thuốc lá.

Các nghiên cứu về dinh dưỡng và chế độ ăn khi mang thai đối với sự phát triển các bệnh dị ứng tập trung trên thức ăn với các đặc tính kháng viêm (thí dụ như acid béo Omega-3) và các chất có tính chống oxy hóa (thí dụ như vitamin E, kẽm). Một số nghiên cứu chứng minh rằng những người ăn cá và sử dụng dầu cá lúc mang thai sẽ có con cho tới 6 tuổi ít bị bệnh dị ứng (nhất là chàm và thở khò khè dị ứng) [16-18]. Tương tự như vậy, những bà mẹ uống nhiều vitamine E và kẽm có con ít bị khò khè hơn cho tới năm 5 tuổi [19-21]. Nhưng không có bằng chứng chứng minh rằng các bà mẹ mang thai không ăn trứng, không uống sữa bò sẽ có con ít bị bệnh dị ứng hơn [22-24]. Có hai nghiên cứu năm 2007 chứng minh ngưỡng vitamin D trong máu bà mẹ mang thai có mối tương quan ngược với triệu chứng thở khò khè của trẻ nhỏ nhưng không tương quan với tình trạng dị ứng và hen ở trẻ lớn [25,26].

Một số mô hình nghiên cứu trên súc vật cho thấy các tác động stress trên cơ thể mẹ mang thai thông qua cơ chế điều hòa hypothalamus – tuyến yên – vỏ thượng thận làm giảm nội tiết cortisol thai. Tác động này có thể làm xuất hiện kiểu hình dị ứng. Mặc dù người ta đã nhận thấy có mối liên quan giữa stress của người mẹ với ngưỡng IgE tăng cao trên trẻ và triệu chứng khò khè xuất hiện sớm trên trẻ nhỏ nhưng không nghiên cứu nào nhận thấy có liên quan tới tình trạng hen [27-30].

Các nghiên cứu cohort về việc sử dụng kháng sinh khi mang thai, cả về việc sử dụng hay không và liều lượng sử dụng, đều cho thấy việc dùng kháng sinh khi mang thai làm tăng nguy cơ thở khò khè và hen trên trẻ sau này [31,32].

Trẻ sinh bằng phương pháp mổ đẻ cấp cứu có tỷ lệ cơ địa dị ứng cao hơn trẻ khác 2-3 lần nhưng điều này lại không thấy trên trẻ mổ đẻ chọn lọc. Người ta lý giải hiện tượng này là tình trạng stress của bà mẹ khi mổ cấp cứu và những thay đổi về vi khuẩn đường ruột trên trẻ mổ đẻ cấp cứu [33,34].

Yếu tố nguy cơ trên trẻ:

Hình thái lâm sàng hen: Mặc dù có khoảng 50% trẻ em độ tuổi tiền học đường có triệu chứng thở khò khè nhưng chỉ có khoảng 10-15% được chẩn đoán là hen “thực sự” khi đến tuổi đi học [35,36]. Các mô tả hình thái lâm sàng thông thường ở trẻ bao gồm thở khò khè thoáng qua (transient wheezing), thở khò khè không dị ứng (nonatopic wheezing), thở khò khè xuất hiện muộn (late-onset wheezing) và thở khò khè tồn tại dai dẳng (persistent wheezing) [37]. Chỉ có dạng khò khè thoáng qua ở trẻ sơ sinh (early infancy) là có biểu hiện đặc trưng bằng giảm chức năng phổi kiểu tắc nghẽn test lúc sinh [38,39]. Còn khởi phát muộn hơn trong năm đầu và giảm đi khi trẻ lớn thì không để lại biến đổi chức năng. Ba dạng hình thái lâm sàng còn lại được các nghiên cứu cohort phân tích theo tuổi khởi phát và nhận thấy rằng đa số trẻ là thở khò khè tồn tại dai dẳng (trong số này một số trẻ được chẩn đoán hen sau này) trải qua các triệu chứng đầu tiên trước 3 tuổi. Khi triệu chứng khò khè xuất hiện vào khoảng 3 tuổi, những trẻ này có các bất thường về chức năng phổi và các bất thường này sẽ tồn tại cho đến lúc lớn, lúc trưởng thành và hầu hết là có cơ địa dị ứng [39-41]. Ở trẻ không biểu hiện dị ứng và triệu chứng khởi phát muộn, một số trẻ triệu chứng giảm dần cho đến lúc trưởng thành trong khi một số trẻ khác lại xuất hiện dị ứng và tồn tại dai dẳng triệu chứng khò khè. Những khác biệt về diễn biến của triệu chứng khò khè như đã mô tả ở trên là quan trọng trong dự đoán khả năng về nguy cơ mắc và thời điểm mắc bệnh hen [41,42].
Bú sữa mẹ và dinh dưỡng: Tác động của sữa mẹ trên tạng dị ứng và hen còn chưa có sự đồng thuận. Một số nghiên cứu cho rằng sữa mẹ có vai trò bảo vệ [43-45] thì một số khác lại cho rằng sữa mẹ tăng nguy cơ dị ứng và hen [46,47]. Một phân tích beta và một số nghiên cứu khác nhận thấy không bú sữa mẹ trong ít nhất ba tháng kết hợp với giảm tỷ lệ hen trong khoảng tuổi 2 – 5 tuổi. Hiệu quả này thấy rõ nhất trên những trẻ có bố mẹ có tiền sử dị ứng [48,49]. Một trong những khó khăn trong việc lý giải các kết quả nghiên cứu này là việc chẩn đoán phân biệt thở khò khè do viêm phế quản cấp virus với sự xuất hiện triệu chứng của hen dị ứng. Vấn đề dinh dưỡng tránh các thực phẩm gây dị ứng (như trứng, sữa, cá) ở giai đoạn bú mẹ cũng không có sự thống nhất. Một số nghiên cứu nhận thấy không ăn các thực phẩm này làm giảm được viêm da dị ứng, nhưng các nghiên cứu khác lại không thấy như vậy [50-53]. Chế độ dinh dưỡng của bà mẹ cho con bú không thấy có sự tác động trên sự xuất hiện các cơ địa dị ứng cũng như hen [54].

Chức năng phổi: Giảm đường kính phế quản đường thở ở trẻ nhỏ được ghi nhận như là một yếu tố nguy cơ cho xuất hiện triệu chứng thở khò khè thoáng qua [55], có lẽ liên quan đến tình trạng phơi nhiễm với khói thuốc lá trước và sau sanh [56]. Thêm nữa, người ta cũng ghi nhận tình trạng giảm đường kính đường thở kết hợp với tăng phản ứng đường thở và tăng triệu chứng khò khè [57]. Một số nghiên cứu đã cho rằng có sự kết hợp giữa giảm chức năng phổi ở những tuần đầu và hen xuất hiện về sau [57,58]. Tuy nhiên khi tách yếu tố nguy cơ này riêng rẽ (thí dụ khỏi tình trạng dị ứng) thì tác động này là không rõ. Điều này có thể do những cá thể có đường kính phế quản nhỏ chịu kích thích thấp hơn trước khi triệu chứng trở nên rõ ràng (thí dụ đường thở đang bị viêm). Trẻ em có triệu chứng thở khò khè tồn tại dai dẳng cho tới lúc lớn (được chẩn đoán hen hay không) có biểu hiện giảm chức năng phổi sớm, ngay từ lúc 7 tuổi hoặc 9 tuổi [59]. Những nghiên cứu gần đây trên trẻ tuổi trước học đường cho thấy những bất thường về chức năng phổi của trẻ có triệu chứng khò khè dai dẳng có từ khi trẻ mới 3 tuổi [60]. Tuy vậy, một số trẻ có triệu chứng thở khò khè dai dẳng trong số này lại có chức năng phổi trở về bình thường sớm. Điều đó gợi ý rằng yếu tố phơi nhiễm nặng ở những năm đầu của cuộc đời có vai trò trong sự hình thành các bất thường về chức phổi sau này [61]. Mẹ hút thuốc khi mang thai có liên quan tới giảm chức năng phổi

Cấu trúc gia đình: Số lượng người trong gia đình và số lượng và thứ hạng con cùng huyết thống có thể ảnh hưởng tới nguy cơ phát triển hen về sau. Giả thuyết về vấn đề vệ sinh đã cho rằng phơi nhiễm với các nhiều loại kích thích nhiễm khuẩn của những đứa trẻ trong gia đình lớn, đông con cùng huyết thống, sẽ tạo ra tình trạng đáp ứng của hệ thống miễn dịch theo hướng không hen [61]. Trên cơ sở của suy luận này mà người ta cho rằng những đứa trẻ đẻ sau sẽ được tiếp thu các kích thích do nhiễm trùng từ những người anh chị của chúng và sẽ có nguy cơ bị hen thấp hơn. Một số nghiên cứu đã chứng minh và ủng hộ giả thuyết này [62,63] nhưng những nghiên cứu về dịch tễ hen gần đây nhận thấy những gia đình từ 4 con trở lên có tỷ lệ mắc hen thấp hơn nhưng thứ tự sinh không thấy liên quan [64,65]. Giả thuyết này cũng trở nên không phù hợp với nhận xét về tỷ lệ mắc hen ở Nam Mỹ thấp trong khi tình hình các bệnh nhiễm khuẩn ở các nước này cao hơn so với một số các nước khác [2]. Rõ ràng là tình trạng vệ sinh không phải là tất cả trong việc giải thích khuynh hướng dịch tễ hen.

Sử dụng kháng sinh và nhiễm khuẩn: Một số nghiên cứu đã kết luận rằng việc sử dụng kháng sinh kết hợp với thở khò khè xuất hiện sớm và hen [66,67]. Một nghiên cứu cho rằng cơ chế của sự kết hợp này là kích thích miễn dịch thông qua những thay đổi của các chủng vi khuẩn đường ruột. Tuy nhiên giả thuyết này lại không chắc chắn khi nghiên cứu không thấy tăng dị ứng, chàm kèm theo hiện tượng tăng tỷ lệ thở khò khè [68]. Việc sử dụng kháng sinh nhiều có thể là thông số đại diện cho tình trạng nhiễm khuẩn nhiều (có thể là virus) ở giai đoạn đầu của cuộc đời. Nhiễm virus đường hô hấp dưới tạo ra triệu chứng khò khè xuất hiện sớm. Tình trạng nhiễm khuẩn có tạo ra khả năng mẫn cảm với các dị nguyên đường thở hay không vẫn còn chưa rõ. Tình trạng nhiễm virus có thể tạo khả năng bảo vệ cho trẻ này nhưng có thể lại tạo ra tình trạng bệnh lý cho trẻ khác [69-71]. Những đứa trẻ con của các bà mẹ bị dị ứng hoặc bị hen sẽ có sự thiếu hụt tương đối trong sinh tổng hợp cytokine Th1 trong những năm đầu cuộc đời. Điều này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm virus hoặc nhiễm virus nặng [72]. Bản thân các nhiễm virus xảy ra trên những trẻ có gen nhạy cảm với các dị ứng nguyên hít cũng có thể làm phát triển đáp ứng miễn dịch lệch hướng tạo ra các đáp ứng của Th2 gây ra hen. Chúng ta chưa biết chắc rằng có vai trò của nhiễm virus đặc hiệu (thí dụ: respiratory syncytial virus, rhinovirus) hay có hiệu ứng sinh bệnh hiệp đồng giữa nhiễm virus và tiếp xúc với dị nguyên hít để tạo ra hen, thậm trí trên những người không có gen nhậy cảm, hay không. Tác động tương hỗ giữa gen và môi trường sống (dị nguyên, bụi, khói thuốc lá, chế độ dinh dưỡng) có vai trò điều hòa đáp ứng của cơ thể đối với tình trạng nhiễm khuẩn [73,74]. Tuy nhiên chúng ta còn chưa biết tần suất, thời điểm xảy ra các đợt nhiễm khuẩn ở trẻ sẽ là yếu tố tạo ra bệnh lý hay bảo vệ trong sự phát triển lâu dài hen và bệnh dị ứng. Cũng như chúng ta không biết có phải điều này sẽ chỉ tạo ra một hình thái lâm sàng khò khè không hen hay không. Những khoảng trống khi kết luận vai trò nhiễm trùng mà chúng ta chưa lấp được yêu cầu cần có các nghiên cứu cohort, mẫu lớn, với các định nghĩa cas bệnh chuẩn, cũng như cần phải xác định được tác nhân vi sinh gây bệnh mà đến nay chúng ta chưa làm được [75].

Mẫn cảm dị ứng (Allergic sensitization): Lượng IgE huyết thanh, một thông số đại diện cho tình trạng mẫn cảm với dị nguyên, có kết hợp với tỷ lệ mắc bệnh hen [76]. Ngưỡng IgE cao lúc sinh kết hợp với tỷ lệ cao cơ địa dị ứng, nhậy cảm với dị nguyên đường thở nhưng điều này lại không thật chắc chắn với hen. Tuy nhiên tình trạng tăng nhậy cảm với các dị nguyên bọ mạt nhà (house dust mite), mèo và dán thì đã được chứng minh là có kết hợp với hen [77-79]. Tình trạng đáp ứng miễn dịch của trẻ trong quá trình phát triển có thể tác động lên sự xuất hiện hen. Thí dụ, giảm tạo interferon γ ở tháng thứ 3 kết hợp với tăng nguy cơ thở khò khè [80]. Tình trạng phát triển không hoàn thiện của đáp ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh làm tăng khả năng xuất hiện kiểu hình đáp ứng miễn dịch qua Th2 và phát triển cơ địa dị ứng, tuy nhiên điều này cũng không kết luận được đối với hen tồn tại dai dẳng [81]. Các nghiên cứu gần đây về vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong việc điều khiển và trình diện kháng nguyên nhận thấy có vai trò đa dạng của các receptor Toll-like (receptor có vai trò quan trọng trong sự nhận biết và kích thích đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, chủ yếu đối với nhiễm khuẩn) rõ hơn là sự phát triển lệnh hướng của đáp ứng miễn dịch trong hen tồn tại dai dẳng [83,84].

Tương tác gene với môi trường sống: Sự tương tác giữa gene với môi trường sống trong sinh bệnh học hen là phức tạp. Trong một số trường hợp, gene mã hóa cho việc tạo ra các enzymes có khả năng hóa giải độc tính. Nhưng trong trường hợp khác, yếu tố phơi nhiễm có thể tác động trực tiếp trên gene theo con đường của cơ chế ngoài gene (epigenetic mecanism – cơ chế biến đổi di truyền ngoài gene, thí dụ làm biến đổi lõi histone). Các biến đổi ngoài gene của ADN được cho là chịu trách nhiệm trong việc hình thành các dạng hình thái lâm sàng khác nhau mà người ta nhận thấy qua theo dõi trên các cặp song sinh cùng trứng [84]. Chủ yếu thông qua vai trò của biến đổi di truyền ngoài gene, các tác động của môi trường trong đó bao gồm cả cách sống, phơi nhiễm với hóa chất, dinh dưỡng và chế độ ăn, khói thuốc, nhiễm khuẩn, stress… đều có khả năng tác động trên sự thể hiện gene của bào thai. Từ đó sẽ tạo ra một cửa sổ cơ hội cho các tác động di truyền ngoài gene làm thay đổi bộ gene của trẻ theo hướng gây ra các bệnh dị ứng và hen [1].

Giới tính: Giới tính chi phối hen theo cách khác nhau về thời gian xuất hiện. Cho tới 13-14 tuổi, tỷ lệ mắc hen nam là cao hơn nữ [85-87]. Các nghiên cứu hen ở trẻ qua tuổi dậy thì cho thấy tỷ lệ mắc bệnh nữ cao hơn nam và một tỷ lệ cao hơn bệnh giảm đi ở nam giới [89-90]. Trước tuổi 12, trẻ nam có biểu hiện hen nặng hơn, cải thiện chậm hơn và cũng nhập viện nhiều hơn so trẻ nữ. Nhận định về tỷ lệ và tính chất bệnh hen thay đổi khi qua tuổi dậy thì được nghiên cứu nhiều và thống nhất nhưng cơ chế của hiện tượng này vẫn chưa rõ ràng [91,92]. Như vậy tình hình hen ở trẻ nam nặng hơn trẻ nữ trước tuổi dậy thì và hình ảnh dịch tễ này lại đảo ngược sau tuổi dậy thì. Người ta cũng nhận thấy điều tương tự này khi nghiên cứu về cơ địa dị ứng [93]. Ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ môi trường, thí dụ như các dị ứng nguyên, có thể không giống nhau giữa hai giới. Trong một nghiên cứu ở người lớn, có 18% phụ nữ hen có kết quả test phát hiện dị ứng bình thường (test da âm tính, IgE <100ui/L và eosinophilia <5%) trong khi con số này ở nam giới chỉ là 2.3% [94].

Yếu tố nguy cơ trên hen khởi đầu ở tuổi trưởng thành:

Hen ở người trưởng thành có thể có dai dẳng từ lúc còn nhỏ tuổi, có thể sau một giai đoạn dài yên tĩnh lại “tái phát” trở lại và cũng có thể chỉ xuất hiện khi trưởng thành mà không có triệu chứng trước đó [95,96]. Những trường hợp hen mới xuất hiện ở người trưởng thành có thể có căn nguyên từ môi trường (phổ biến nhất là môi trường nghề nghiệp) có tính dị nguyên hay không [97,98]. Bên cạnh đó, một số ít hơn, các trường hợp hen có liên quan tới thuốc (thí dụ: β-blockers, kháng viêm không steroid, thuốc dạng hormone thay thế ở phụ nữ).

Hen nghề nghiệp: Hen nghề nghiệp đã được ghi nhận trong nhiều dạng môi trường làm việc. Những nghề nghiệp được nêu nhiều nhất là môi trường có bụi sơn (isocyanates), có nhiều loại hóa chất chăm sóc tóc, các loại dung dịch làm sạch, bụi ngũ cốc… Phơi nhiễm với các chất được xem là có khả năng gây hen nghề nghiệp làm tăng nguy cơ hen với RR (relative risk) 1.6, 95% CI 1.1–2.3. Nếu hen chỉ được định nghĩa bằng có biểu hiện tăng phản ứng phế quản thì RR cao hơn, RR 2.4, 95% CI 1.3–4.6. Một số nghề nghiệp có nguy cơ hen phổ biến như y tá, RR 2.2, 95% CI 1.3–4.0, p = 0.007. Những nghề phải hít các kích thích như khói, hóa chất, có nguy cơ cao hơn, RR 3.3, 95% CI 1.0–11.1, p = 0.05 [98].

Các nguy cơ khác: Các yếu tố nguy cơ hen người lớn khác như khói thuốc lá, khói cần sa, mặc dù triệu chứng có vẻ gợi ý viêm phế quản mạn tính [99-101]. Tạng dị ứng như là một yếu tố nguy cơ đối với hen thường là hiếm khi lớn tuổi. Bụi có thể là nguyên nhân gây hen ở người lớn nhưng thông thường nó chỉ làm cho tình trạng hen đã có xấu đi [102].
2. Chẩn đoán hen:

Bước đầu tiên trong quản lý và điều trị hen là chẩn đoán chính xác bệnh. Bệnh hen có biểu hiện lâm sàng giống với nhiều bệnh thông thường khác và đây là lý do mà bệnh hen có thể bị chẩn đoán quá mức và ngược lại, cũng có thể chẩn đoán dưới mức. Chẩn đoán hen thông thường cần dựa trên các thông tin về tiền sử (hen và bệnh dị ứng) cá nhân và gia đình, khám thực thể, các test chẩn đoán: test hồi phục phế quản trên spirometry, theo dõi thay đổi giá trị peak flow, test kích thích phế quản.

Sự hiện diện của một số triệu chứng quan trọng có thể hướng tới chẩn đoán hen nhưng cũng cần lưu ý rằng các triệu chứng này có thể xuất hiện trong tình trạng viêm không hen, viêm mạn tính đường thở. Thậm trí các triệu chứng này có thể xuất hiện trong một số tình huống (condition) ngoài phổi. Mặc dù nhiều thầy thuốc lâm sàng chẩn đoán hen dựa trên đáp ứng với điều trị thử thì các đo đạc khách quan vẫn là cần thiết để xác định chẩn đoán lâm sàng [103]. Ở nhưng nơi không có điều kiện làm các test này thì có thể áp dụng các bảng câu hỏi đã được xây dựng có giá trị (validated) cho chẩn đoán [104]. Bản chất hen là viêm với các triệu chứng do hiện tượng biến đổi trên đường thở mà quan trọng là thu hẹp và tăng trở kháng thay đổi nhanh. Như vậy, để kết luận chẩn đoán hen cần dựa trên các test giúp phát hiện những thay đổi nhanh thể tích thở ra gắng sức trong một giây (FEV 1) hoặc lưu lượng đỉnh thở ra (PEF). Tình trạng tăng phản ứng đường thở thông thường được đánh giá bằng kích thích trực tiếp như methacholine hoặc histamine. Các chất này kích thích các receptor đặc hiệu trên cơ trơn và tạo ra tình trạng thu hẹp lòng đường thở. Tình trạng viêm trong hen đặc trưng bằng tăng bạch cầu ái toan. Đếm lượng bạch cầu ái toan trong đàm đã được đề nghị như là một xét nghiệm hữu ích trong chẩn đoán hen. Tuy nhiên một số bệnh nhân hen lại có biểu hiện tăng bạch cầu đa nhân trung tính, trong khi một số người có bạch cầu ái toan nhưng không phải hen [104].

Bệnh hen cần được nghĩ tới trên tất cả những người có các triệu chứng hô hấp tái đi tái lại, nhất là các triệu chứng ho, thở khò khè, nặng ngực và khó thở. Trong những tình huống lâm sàng này cần phải loại trừ các bệnh lý khác có thể có triệu chứng tương tự trước khi quyết định chẩn đoán hen. Chức năng phổi, một xét nghiệm khách quan, có thể giúp xác định tình trạng tắc nghẽn và hồi phục của đường thở dưới tác dụng của thuốc dãn phế quản.

Bảng 1. Triệu chứng lâm sàng thông qua
khai thác tiền sử bệnh trong chẩn đoán hen

Những thông tin sau gợi ý chẩn đoán hen đầu tiên:

– Nếu có ít nhất hai trong các triệu chứng sau: thở khò khè, nặng ngực, ho có đàm hay không. Nhất là:

+ Nếu các triệu chứng này xấu đi vào ban đêm và sáng sớm.
+ Nếu các triệu chứng xảy ra khi gắng sức, khi tiếp xúc với dị nguyên, khi tiếp xúc với không khi lạnh
+ Nếu các triệu chứng xảy ra sau khi sử dụng thuốc kháng viêm không steroid (dạng acetylsalicylic acid) hoặc ß-blockers
– Tiền sử có các bệnh dị ứng
– Nghe phổi có tiếng ran ngáy, rít
– FEV 1 hoặc PEF thấp không giải thích được
– Bạch cầu ái toan máu tăng không giải thích được
Những thông tin không gợi ý chẩn đoán hen:

– Chóng mặt, đau đầu, cảm giác tê ngoại vi (không thở khò khè)
– Ho mạn tính nhưng thở khò khè hay khó thở
– Trong cơn nhưng nghe phổi không thấy bất thường
– Thay đổi giọng nói
– Các triệu chứng chỉ xuất hiện khi lạnh
– Hút thuốc lá nhiều ( trên 20 gói – năm )
– Bệnh tim
– Trong cơn nhưng chức năng phổi bình thường

[Theo: British Guideline on the Management of Asthma: A National Clinical Guideline (105)] Tiền sử: Nếu nói rằng khai thác tiền sử bệnh là phương pháp chủ yếu cung cấp thông tin chẩn đoán các bệnh mạn tính thì điều này lại càng đúng với chẩn đoán hen. Khi khai thác tiền sử, có các thông tin thuận và thông tin không thuận cho việc chẩn đoán hen (bảng 1). Nếu những thông tin khai thác được rất gợi ý hen thì việc tiến hành điều trị là chấp nhận được. Nếu điều trị ban đầu này có hiệu quả thì cần tiến hành điều trị tiếp tục. Việc tiến hành các test chức năng phổi để khẳng định chẩn đoán nên chỉ tiến hành sau đó, nhất là khi điều trị ban đầu không tỏ ra có hiệu quả. Nếu chức năng phổi bình thường, cần có các chẩn test đánh giá đáp ứng của phế quản. Các test đánh giá đáp ứng phế quản chỉ có giá trị khẳng định tại thời điểm đánh giá. Nó không cho phép kết luận quá khứ hay tương lai người đó có bị hen hay không. Các chẩn đoán cần phân biệt thông thường là bệnh lý gây thu hẹp lòng đường thở cấp hoặc mạn tính (bảng 2).

Bảng 2. Các chẩn đoán phân biệt hen
• Các bệnh phổi tắc nghẽn:

– COPD
– Viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan
– Dãn phế quản
– Bệnh xơ hóa nang (Cystic fibrosis)
– Hội chứng rối loạn vận động lông chuyển tiên phát
– Giảm miễn dịch dịch thể (Ig)
– Rối loạn vận động khí phế quản

• Viêm mũi xoang mạn tính

• GERD (Gastroesophageal reflux disease)

• Hội chứng tăng thông khí tâm lý

• Rối loạn vận động dây thanh

• Nhiễm trùng:

– Nhiễm virus tái diễn đường hô hấp dưới
– Lao
– Các bệnh nhiễm trùng khác (nấm, ký sinh trùng)

• Tắc nghẽn đường thở cơ học:

– U lành tính, ác tính
– Dị vật đường thở
– Dị dạng đường thở bẩm sinh
– Tắc nghẽn đường hô hấp trên

• Do dùng thuốc (thí dụ ức chế men chuyển)

• Bệnh phổi không tắc nghẽn (bệnh nhu mô phổi lan tỏa, thuyên tắc phổi)

• Các bệnh ngoài phổi (thí dụ suy tim trái, bệnh tim bẩm sinh)

[Theo The National Asthma Education and Prevention Program và the Global Initiative for Asthma (106,107)] Triệu chứng khó thở có thể do hen, có thể do các bệnh phổi không hen và có thể không do bệnh phổi (bệnh tim, bệnh máu, bệnh thần kinh cơ, tâm lý). Trong thực hành, chẩn đoán phân biệt hen và COPD là khá khó khăn, nhất là trong nhiều trường hợp hai bệnh này có thể cùng tồn tại trên một người bệnh [108,109]. Trong những trường hợp như vậy một bảng câu hỏi và lượng giá chẩn đoán bằng số hóa (diagnostic algorithms) có thể giúp cho chẩn đoán ở những nơi không có điều kiện đo chức năng phổi và giúp chẩn đoán phân biệt [104].
Một khả năng nữa trong chẩn đoán hen là các triệu chứng thường xuất hiện khi có các yếu tố kích phát (trigger). Các trigger thường là các dị ứng nguyên, đôi khi là các yếu tố không dị ứng, nhất là trong môi trường làm việc và dễ bị bỏ qua. Những biến đổi về triệu chứng, chức năng phổi khi có tiếp xúc và khi không tiếp xúc với các trigger (đặc biệt là hen nghề nghiệp) là cơ sở để chẩn đoán hen.

Suy tim sung huyết có thể có hình ảnh lâm sàng giống như hen với các triệu chứng như ho, khó thở, thậm trí có tiếng thở khò khè. Tuy nhiên với tiền sử bệnh tim-mạch thông thường dễ dàng giúp chẩn đoán phân biệt. Bên cạnh triệu chứng hô hấp, bệnh nhân suy tim còn các các triệu chứng khác như phù chi, tĩnh mạch cổ nổi. Triệu chứng khó thở về đêm của bệnh nhân suy tim thường xuất hiện sau khi nằm 1-2 giờ hơn là nửa đêm rạng sáng như trong hen. Các bệnh đồng phát có thể làm cho bệnh hen nặng lên, thí dụ như viêm mũi dị ứng, GERD. Bệnh hen là một trong 3 nguyên nhân chủ yếu gây ho mạn tính cùng với GERD, viêm mũi xoang. Nếu bệnh nhân ho mạn tính có một hình xquang ngực bình thường, không đang dùng thuốc ức chế men chuyển thì cần nghĩ đến hen. Đối với trường hợp này việc chẩn đoán cũng thực hiện giống như đối với bệnh nhân khó thở hay thở khò khè dai dẳng [110].

Khám thực thể lâm sàng: Khám thực thể lâm sàng trong hen nói chung là không giúp ích được nhiều cho chẩn đoán, nhất là ngoài cơn. Như trên đã trình bày, triệu chứng khò khè kèm theo tiếng ran khô phế quản (ran ngáy và ran rít) không phải là triệu chứng đặc hiệu cho hen. Khám thực thể ngoài cơn hen thông thường là không phát hiện được gì bất thường. Chính vì lý do này mà việc kết hợp triệu chứng thực thể với thông tin khai thác từ tiền sử bệnh và các xét nghiệm khách quan là cách tiếp cận trong chẩn đoán trong hen. Khi khám lâm sàng hen, các triệu chứng kín đáo đôi khi thầy thuốc lâm sàng cần lưu ý mới có thể phát hiện được (thí dụ như: tiếng ran ngáy chỉ xuất hiện ngắn ở đầu thì hít vào, thời gian thở ra kéo dài, sử dụng cơ hô hấp phụ). Mặc dù ít gặp nhưng các triệu chứng ngoài phổi cũng có thể giúp hỗ trợ chẩn đoán (thí dụ như: chàm, sung huyết mũi). Dấu hiệu mạch nghịch thường xuất hiện trong cơn hen có tắc nghẽn nặng. Khi khám thực thể cần lưu ý tính chất thay đổi đồng đều thông khí phổi trên hai trường phổi trong hen. Nếu sự thay đổi này chỉ khu trú ở một khu vực thì có thể không phải hen. Mặc dù có tăng áp lức trong lồng ngực ở thì thở ra nhưng trong hen tình trạng này không đủ để làm cho tĩnh mạch cổ phồng. Triệu chứng này thông thường là do suy tim, tràn dịch màng tim, chèn ép trung thất gây ra. Ngón tay dùi trống không phải là dấu hiệu của hen nhưng đôi khi với dấu hiệu này sẽ giúp chẩn đoán phân biệt hen với dãn phế quản, bệnh phổi kẽ, bệnh phổi ác tính.

Chẩn đoán xác định hen: Chẩn đoán xác định hen cần hai thành tố : 1) Yếu tố tiền sử có các biểu hiện hô hấp tái diễn và / hoặc sự hiện diện của các triệu chứng gợi ý hen; 2) Sự thay đổi của tình trạng tắc nghẽn lưu thông khí (bằng sự thay đổi lâm sàng, bằng ghi nhật ký PEF hay bằng test phế quản). Sự thay đổi tình trạng tắc nghẽn lưu thông khí bao gồm cả các ghi nhận từ người bệnh khai về thời điểm xuất hiện triệu chứng, các trigger và hiệu quả của điều trị. Chúng ta hoàn toàn có thể chẩn đoán xác định hen trên một người có tiền sử gợi ý với biểu hiện đáp ứng tốt với điều trị hen [111]. Tuy nhiên, với những trường hợp tiền sử nghi ngờ, đáp ứng điều trị không rõ ràng, thì nhật ký PEF hay các test phế quản là rất cần thiết [112-114]. Thông số thông thường trên chức năng phổi đo bằng spirometry là FEV 1 , FVC và trên cơ sở này tính tỷ lệ FEV 1/FVC. Sự hiện diện của một trong số các biểu hiện sau là quan trọng để chẩn đoán hen:

– Cải thiện FEV 1 ít nhất 12% và 200ml sau khi hít thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh 15-20 phút (115), hoặc
– Cải thiện FEV 1 ít nhất 12% và 200ml sau hai tuần điều trị với thuốc kháng viêm steroid hoặc kháng leukotrien [116, 117].
Việc kết hợp thông tin khai thác từ tiền sử, khám lâm sàng và chức năng phổi là quan trọng trong chẩn đoán xác định hen.

Chẩn đoán hen liên quan đến nghề nghiệp (work-related asthma): Trong phạm vi hen liên quan đến nghề nghiệp người ta chia thành hai khái niệm bệnh lý: hen xuất hiện trên một người tiền sử trước đây bình thường (hen nghề nghiệp: occupational asthma) và cơn hen xuất hiện có liên quan tới môi trường làm việc trên một người bệnh hen (work-exacerbated asthma). Chẩn đoán hen nghề nghiệp cần được xem xét trong tất cả các tình huống, cả hen mới xuất hiện hay hen xuất hiện trên một người đã có hen từ trước. Hen nghề nghiệp có liên quan tới yếu tố kích phát tại nơi làm việc và có biểu hiện giống như một đáp ứng kiểu dị ứng. Trong cả hai khái niệm hen nghề nghiệp kể trên, hiện tượng triệu chứng hen xuất hiện và nặng lên ở nơi làm việc và mất đi hay giảm nhẹ khi ra khỏi nơi làm việc là quan trọng giúp cho chẩn đoán. Tuy nhiên hiện tượng này cũng cần được chứng minh bằng test hô hấp khách quan. Đánh giá liên quan giữa nghề nghiệp và hen trước hết cần liệt kê và xác định yếu tố gây kích phát tại nơi làm việc là gì. Tiếp theo cần xác định lịch tiếp xúc của người bệnh với các chất này. Sau đó là thực hiện theo dõi liên tục PEF trong hai khoảng thời gian tương đồng ở nơi làm việc và ở ngoài nơi làm việc. Theo một tác giả, việc theo dõi cần thực hiện ít nhất 4 lần trong một ngày và ít nhất trong hai tuần ở mỗi nơi [118]. Việc theo dõi này cũng cần ghi nhận diễn biến của triệu chứng hô hấp và tình trạng sử dụng thuốc dãn phế quản. Chỉ có một số ít trung tâm có khả năng làm các test kích thích phế quản (bronchoprovocation). Các trung tâm này có thể sử dụng các chất nghi ngờ ở nơi làm việc để test trên bệnh nhân. Chứng minh mẫn cảm với các chất ở nơi làm việc (đặc biệt là các chất có trọng lượng phân tử lớn như bột mỳ, nước tiểu hay vẩy da thú) bằng test lẩy da hoặc bằng test huyết thanh IgE đặc hiệu có thể giúp xác định chẩn đoán. Kỹ thuật xét nghiệm tế bào học đàm cũng có thể thực hiện nếu có điều kiện. Các xét nghiệm này cũng cần thực hiện ở hai nơi giống như theo dõi PEF. Sự hiện diện của eosinophils trong đàm khi bệnh nhân ở nơi làm việc và không còn khi ra khỏi nơi làm việc cũng có giá trị cao chẩn đoán hen liên quan đến nghề nghiệp.

Theo dõi PEF: Khi thầy thuốc vẫn nghi ngờ hen nhưng spirometry không khẳng định được, chúng ta có thể làm một số test khác. Khi bệnh nhân hen ở ngoài cơn, có thể tất cả các khám xét đều không cho thấy gì bất thường. Trong những trường hợp như vậy, theo dõi bằng PEF có thể giúp chẩn đoán. Các giá trị có thể kết luận chẩn đoán gồm [115]:
– Thay đổi PEF trong một ngày đêm trên 20% hoặc thay đổi trên 10% ở mỗi lần đo khi theo dõi hàng ngày hai lần sáng chiều.
– Tăng ít nhất 60 L/phút hoặc ít nhất 20% sau khi dùng thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh dạng hít.
Cách chẩn đoán này bằng PEF này là đơn giản và rẻ tiền hơn nhiều so với spirometry. Bệnh nhân có thể được hướng dẫn thực hiện tại nhà và nơi làm việc. Tuy nhiên phương pháp đo này lại phụ thuộc rất nhiều vào kỹ thuật thổi cũng như không cung cấp được thông tin về tỷ lệ thông khí (flow rate) và thể tích phổi nên bản thân nó không có độ chính xác cao cả trên trẻ em và người lớn [107]. Trong thực hành hen, kỹ thuật này được sử dụng nhiều cho theo dõi hen hơn là để chẩn đoán.

Test kích thích phế quản: Đây cũng là phương pháp chẩn đoán chỉ đặt ra khi spirometry bình thường [103]. Với khái niệm kích thích phế quản chúng ta có thể hiểu là sử dụng các biện pháp hóa học, lý học để kích thích (provocation hoặc challenge) và đánh giá mức độ phản ứng của phế quản. Sử dụng loại kích thích nào là tùy thuộc vào điều kiện, thói quen và kinh nghiệm của từng cơ sở. Thực hiện test kích thích phế quản là một kỹ thuật có khả năng gây tai biến do vậy có những chống chỉ định cần được tuân thủ. Khi thực hiện test kích thích phế quản, cần đo spirometry trước để đánh giá tình trạng nền và xem có chống chỉ định không. Spirometry cũng là để xem bệnh nhân có khả năng thổi một cách ổn định (reproducibility) không. Nếu bệnh nhân thổi không ổn định thì không làm test kích thích phế quản. Tương tự, nên thận trọng khi thực hiện test kích thích khi FEV 1 <70% giá trị ước tính vì có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Không nên thực hiện test kích thích phế quản khi đang có biểu hiện nhiễm trùng hô hấp cấp. Sau khi đã đo spirometry nền, bệnh nhân được hít nước muối sinh lý và được đo spirometry lại. Nếu không có thay đổi, bệnh nhân được kích thích phế quản (thí dụ hít methacholine). Có thể tăng dần liều theo protocol cho tới khi FEV 1 giảm 20% hoặc dùng liều cao tối đa ngay. Sau đó bệnh nhân được hít kích thích beta 2 ngay để hồi phục phế quản. Mức độ phản ứng của phế quản được đánh giá bằng liều kích thích hoặc đậm độ thuốc làm giảm FEV 1 20% (gọi là PD20 hay PC20). Đối với methacholine, PC20 thấp hơn ngưỡng chuẩn 8mg/mL thì được xem là có tình trạng tăng phản ứng. Nếu test âm tính trên một bệnh nhân không đang điều trị corticosteroid và các yếu tố kích phát vẫn còn thì có thể loại trừ hen [119,120]. Tuy nhiên cũng cần lưu ý loại test kích thích bằng hóa chất không loại trừ được hen chỉ xuất hiện khi gắng sức. Ngược lại, nếu test dương tính, không phải luôn là hen. Tình trạng dương tính này có thể gặp trong viêm mũi dị ứng [121], bệnh xơ hóa nang (cystic fibrosis) [122], dãn phế quản, COPD [121]. Như vậy, test hóa chất âm tính có giá trị nhiều trong chẩn đoán loại trừ hen. Trong trường hợp còn nghi ngờ hen gắng sức, cần làm test gắng sức (chạy trên băng chuyền hoặc đạp xe đạp). Nếu FEV 1 hoặc PEF giảm trên 15% so với lúc nghỉ được coi là gắng sức làm co thắt phế quản có ý nghĩa. Mức độ co thắt phế quản được chia thành ba mức độ: nhẹ (15-25%), trung bình (25-40%) và nặng (trên 40%) [123].

Khoảng trống hiện nay và hướng nghiên cứu trong tương lai về chẩn đoán:

Một số các test khác có thể là những hướng tiếp cận trong tương lai, đóng góp một phần trong chẩn đoán. Đo các marker viêm trong đàm như eosinophils hoặc đo nitric oxide (NO) trong khí thở ra đã được thực hiện ở một số nơi, góp phần đánh giá kiểm soát hen và xác định hướng điều trị. Các test này mặc dù có nhiều hứa hẹn trong lâm sàng nhưng chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng trong chẩn đoán hen [124-126] và đương nhiên là rất hạn chế để thực hiện thường quy ở các cơ sở chăm sóc ban đầu bệnh nhân hen [103]. Test kích thích trực tiếp đường thở để đánh giá biến đổi của các hóa chất trung gian viêm cũng như hoạt động của thần kinh cảm giác có vai trò trong sinh bệnh học hen đang được quan tâm nghiên cứu. Các test kích thích đường thở gián tiếp (như: thở nhanh sâu, khí dung ưu trương…) tạo ra các biến đổi có vẻ giống hơn trong sinh bệnh học hen so với các test kích thích trực tiếp. Các test gián tiếp này tạo ra các biến đổi liên quan đến các tế bào mast và eosinophils trên đường thở. Với các biến đổi như vậy nó sẽ phản ánh tốt hơn tình trạng viêm của đường thở. Khi thực hiện các test gián tiếp chúng ta không phải quan tâm nhiều đến chức năng phổi cơ bản. Một số bệnh nhân có chức năng phổi bình thường lại có đáp ứng mạnh với các test gián tiếp. Như vậy các kích thích gián tiếp có độ an toàn cao hơn và có độ đặc hiệu cao hơn so với các test trực tiếp (thí dụ dùng methacholine) [127]. Thở nhanh sâu với khí khô thì giảm FEV 1 10% so với tình trạng cơ bản được xem là bất thường. Tương tự với khí dung ưu trương là 15%, với adenosine monophosphate là 20% với đậm độ <400mg/mL là bất thường. Test thở nhanh sâu làm tăng CO2 dương tính được chấp nhận kết quả giống như test gắng sức. So với các test kích thích trực tiếp, test kích thích gián tiếp ít đòi hỏi cơ sở vật chất phức tạp, có thể làm ở ngoài labo hô hấp [103]. Một hướng tiếp cận trong tương lai cũng có nhiều triển vọng đó là test di truyền học (genetic test). Kết quả của test này sẽ giúp chúng ta xác định được vai trò di truyền trên từng người bệnh hen để từ đó có hướng điều trị trúng đích hơn [128]. Áp dụng chẩn đoán hen trong thực hành đa khoa (general practice): Như nhận định của GINA (2009 updated), mặc dù chúng ta đã có nhiều cố gắng đáng ghi nhận trong nhiều thập kỷ qua để cải thiện tình trạng chăm sóc bệnh hen nhưng hiện nay hầu hết bệnh nhân hen vẫn không được hưởng lợi từ những tiến bộ trong điều trị và thậm trí thiếu những chăm sóc rất tối thiểu. Thách thức đối với chúng ta trong những năm tới là cải thiện năng lực của hệ thống y tế chăm sóc sức khỏe ban đầu. Như đã nhấn mạnh ở phần trên, tác động đầu tiên trong quản lý hen là chẩn đoán hen chính xác. Chúng ta đang đứng giữa hai thách thức: yêu cầu thực tế đòi hỏi và khả năng đáp ứng có thể. Không có cách nào khác là cần xây dựng một mô hình có khả năng khai thác tốt nhất năng lực chuyên môn hiện có để đáp ứng tốt nhất có thể yêu cầu từ thực tế. Ở các nước kinh tế phát triển, hệ thống y tế được chia ra thành hai cấp rõ rệt: y tế ban đầu và y tế chuyên khoa. Y tế ban đầu chịu trách nhiệm tầm soát và y tế chuyên khoa chịu trách nhiệm xác định một cas bệnh. Chính vì vậy, các nghiên cứu nhằm cải thiện chăm sóc các bệnh mạn tính, trong đó có hen, ở các nước này thường có khuynh hướng xây dựng các bộ câu hỏi tầm soát và sau đó chuyển cho y tế chuyên khoa chẩn đoán xác định một trường hợp nghi ngờ. Theo hướng này nhiều bộ câu hỏi chẩn đoán hen và bệnh cảnh hen (asthma-like) đã được công bố. Trong số này có thể kể đến đầu tiên là bộ câu hỏi do Ủy ban nghiên cứu y học Anh (MRC) đề xuất năm 1960 [129] và sau đó bổ sung vào những năm 1966, 1986. Trên cơ sở của bộ câu hỏi này, nhiều bộ câu hỏi khác đã được xây dựng như bộ câu hỏi của Viện tim – phổi quốc gia năm 1971, Mỹ [130], bộ câu hỏi của Hiệp hội Lồng ngực Mỹ và Ban bệnh phổi (ATS –DLD), 1978 [130], bộ câu hỏi của Cộng đồng sắt và mỏ châu Âu (ECSC), 1987 [131]. Vào những năm giữa thập kỷ 1980, Hiệp hội Lao và Bệnh phổi xây dựng bộ câu hỏi “ IUATLD 1984 – Bộ câu hỏi chẩn đoán các triệu chứng phế quản”. Mục tiêu của bộ câu hỏi này là tìm kiếm sự kết hợp có giá trị nhất của các câu hỏi triệu chứng để từ đó đưa ra chẩn đoán hen. Đến năm 1986 bộ câu hỏi này được chỉnh sửa ngắn hơn và dễ áp dụng hơn [132]. Tuy nhiên các câu hỏi về triệu chứng lại không dựa trên các nhận xét và đánh giá của thầy thuốc. Điểm giống nhau của các bộ câu hỏi này là không xác định chắc chắn một người có phải hen hay không. Một nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn ở Canada cũng cho nhận xét tương tự về những khó khăn khi áp dụng những bộ câu hỏi này và cho rằng cần thiết kế làm sao để bộ câu hỏi có giá trị chẩn đoán cao [133]. Bản thân bộ câu hỏi cũng có nhiều hạn chế khi áp dụng trong thực hành. Do những khác biệt về ngôn ngữ và tập quán sinh hoạt, bảng câu hỏi thường bị dịch và hiểu sai nghĩa khi áp dụng trên một diện rộng [134]. Theo Jenkins MA và cs (1996) thì chẩn đoán hen cần dựa vào lâm sàng và những thông tin về tiền sử bệnh. Cũng theo tác giả này, trong thực hành lâm sàng, chẩn đoán hen của thầy thuốc là gần với tiêu chuẩn vàng nhất [134]. Năm 2005, Tổ chức chăm sóc ban đầu đường thở quốc tế (IPAG) xây dựng Tài liệu hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh đường thở mạn tính dùng cho thấy thuốc lâm sàng trong đó có Hen, Viêm mũi dị ứng và COPD [135]. Trên cơ sở của các nghiên cứu trước, IPAG đề nghị sử dụng bảng câu hỏi lọc loại bệnh nhân có khả năng hen (likelihood of asthma). Sau đó thầy thuốc lâm sàng cần sử dụng những hướng dẫn chẩn đoán xác định hen, trong đó bao gồm cả các xét nghiệm chuyên khoa và theo dõi hiệu quả điều trị thử. Rõ ràng như vậy sẽ không thực sự cải thiện chất lượng chẩn đoán hen trong một hệ thống y tế đa khoa ít nhiều hoạt động độc lập trong chăm sóc sức khỏe ban đầu như ở Việt Nam. Năm 2009, NV Thành và cs đã nghiên cứu xây dựng các tiêu chuẩn hen tích hợp trong một hệ thống vừa có tính đa khoa vừa có tính chuyên khoa theo kiểu mô hình hình tháp. Khi phân tích trên đường cong ROC (ROC analysis) các tiêu chuẩn này có diện tích dưới đường cong từ 0.81 đến 0.84, độ nhậy và độ đặc hiệu từ 0.72 đến 0.96. Các tiêu chuẩn này cần được áp dụng và đánh giá trong những nghiên cứu tiếp theo [136].

3. Quản lý bệnh hen:

Trong khoảng ba thập niên trở lại đây, sự hiểu biết về bản chất viêm của hiện tượng thu hẹp lòng đường thở, việc đưa vào sử dụng các thuốc kháng viêm dạng hít và tạo ra được các dụng cụ phân phối thuốc dạng xông – hít đã thực sự là những bước tiến mang tính cách mạng trong điều trị hen. Từ những tiến bộ quan trọng này, thuật ngữ “quản lý” hen đã được sử dụng trong thực hành hen. Đối với một trường hợp hen chưa được điều trị: Có 6 nguyên tắc cần đặt ra trong quản lý một trường hợp hen: 1) Đảm bảo môi trường sống không có các tác nhân kích phát hen, 2) Sử dụng thường xuyên thuốc kháng viêm, 3) Thao tác trị liệu hít đúng cách, 4) Được tư vấn hướng dẫn kiến thức về bệnh và cách điều trị, 5) Tiếp cận điều trị bằng thuốc theo phác đồ phân bậc và 6) Theo dõi thường xuyên của y tế. Việc tạo ra và đảm bảo 6 nguyên tắc này là công việc không chỉ của bệnh nhân, của thầy thuốc mà còn có vai trò của cả hệ thống y tế [137]. Có lẽ những đề cập dưới đây sẽ được xem là quá nhiều đối với mỗi lần khám bệnh. Xong một lần khám hen cần hướng tới việc Đảm bảo môi trường sống không có các yếu tố kích phát và Giáo dục bệnh nhân, hai thành phần quan trọng trong điều trị hen. Thông qua khai thác tiền sử, cần nắm được môi trường sống, làm việc của người bệnh, trong đó lưu ý đến các yếu tố có khả năng gây dị ứng và thuốc lá. Bản chất viêm mạn tính trong hen luôn cần được giải thích với bệnh nhân hay bố mẹ bệnh nhi. Tâm lý bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhi thường mong muốn một trị liệu “hết bệnh” thay vì một trị liệu “kiểm soát” và điều này cần được giải thích rõ ràng không chỉ một lần mà có thể nhiều lần. Khái niệm thuốc “cắt cơn” và thuốc “ngừa cơn” luôn là một trong những kiến thức cơ bản mà bệnh nhân cần hiểu.Trên cơ sở này bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhi mới hiểu vì sao cần phải trị liệu đều đặn thuốc kháng viêm, một thứ thuốc mà khi sử dụng không hề đem đến cho bệnh nhân cảm giác cải thiện ngay triệu chứng. Cũng tương tự, kỹ thuật hít thuốc luôn được thầy thuốc và bệnh nhân cho là đơn giản và không để ý. Trong nhiều trường hợp thầy thuốc và bệnh nhân cùng cố gắng tìm cách chuyển hướng điều trị vì cho rằng chỉ định điều trị đã cho là không hiệu quả thay vì kiểm tra cách hít thuốc của bệnh nhân mà chính nó là nguyên nhân làm cho điều trị không hiệu quả. Một điểm quan trọng nữa cần luôn được đánh giá trong mỗi lần khám bệnh là sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Người bệnh luôn có xu hướng muốn ngưng điều trị khi triệu chứng giảm bớt. Gắn bệnh nhân với một kế hoạch tự kiểm soát là cách tốt để giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị. Kế hoạch đó có thể là kiểm tra PEF (action plan), có thể là bảng đánh giá kiểm soát hen (ACT) [138]. Xác định yếu tố kích phát là quan trọng trong quản lý điều trị hen. Test da với các dị nguyên nghi ngờ được một số tài liệu hướng dẫn (guideline) khuyến cáo [139,140], tuy nhiên đây lại không phải là xét nghiệm dễ áp dụng trong thực hành thông thường hàng ngày. Test da cần được thực hiện với tất cả các dị ứng nguyên nghi ngờ trong môi trường sống và làm việc của bệnh nhân, thí dụ: con gián, mạt nhà, thú nuôi, nấm mốc… Việc giảm phơi nhiễm với các dị ứng nguyên sẽ giúp bệnh nhân hen đã mẫn cảm với các loại dị ứng nguyên này và kiểm soát hen sẽ tốt hơn, nhất là trẻ em và hen dị ứng người lớn [141]. Đối với người hen, hút thuốc lá làm cho triệu chứng xấu đi và tăng nhanh tốc độ giảm chức năng phổi [142]. Hút thuốc lá thụ động cũng có các tác động bất lợi đối với hen trẻ em và người lớn [143]. Thuốc kiểm soát triệu chứng: Các thuốc dạng hít kích thích beta 2 tác dụng nhanh là các thuốc chủ đạo trong kiểm soát triệu chứng, nhất là trong các cơn cấp. Các thuốc này cũng có thể sử dụng trước các gắng sức để phòng xuất hiện các triệu chứng. Formoterol là thuốc kích thích beta 2 tác dụng chậm duy nhất có khả năng giải quyết triệu chứng nhanh. Tuy nhiên có một số nghiên cứu đề nghị nên tránh trị liệu đơn độc kéo dài bằng thuốc tác dụng chậm vì làm tăng nặng bệnh và tăng tử vong [144,145]. Thuốc kiểm soát hen: Thuốc kháng viêm corticosteroid dạng hít (ICS: Inhaled corticosteroids) là hiệu quả nhất trong số các thuốc kiểm soát hen và hiện nay được xem là trị liệu chuẩn [146]. Sử dụng đều đặn ICS giúp làm giảm triệu chứng, giảm đợt cấp, cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống của người bệnh [140]. ICS liều thấp đơn trị liệu được khuyến cáo như là sự lựa chọn đầu tiên cho điều trị duy trì đối với hầu hết các trường hợp hen [139-146]. Kết hợp thêm thuốc kích thích Beta 2 tác dụng chậm không làm cải thiện các tiêu chí lâm sàng (clinical outcome) nếu như bệnh nhân đã kiểm soát tốt bằng ICS liều thấp [147,148]. Đối với hầu hết bệnh nhân hen, không có khuyến cáo sử dụng trị liệu duy trì ngay từ đầu bằng kết hợp thuốc. ICS liều thấp hoặc trung bình không gây ra các biến chứng nặng nhưng cũng tạo ra các tác dụng ngoại ý nhẹ tại chỗ và toàn thân. Các tác dụng ngoại ý này bao gồm nấm họng, khàn tiếng. Nguy cơ nấm họng sẽ giảm nếu súc họng và nhổ sau khi dùng thuốc hoặc dùng buồng đệm (spacer) có valve. Tỷ lệ gây khàn tiếng thấp, khoảng 2-6%, tuỳ thuộc liều thuốc sử dụng và có thể liên quan tới khả năng đàn hồi của cơ dây thanh. Nhưng biến chứng toàn thân hiếm gặp, chỉ khoảng dưới 1%, do thuốc tác dụng toàn thân với liều rất thấp. Các biến chứng này bao gồm suy thượng thận, thay đổi đậm độ xương, cataracts, glaucom, chậm phát triển [149]. Có thể có các vết thâm tím trên da nhẹ, nhất là người già. Các biến chứng toàn thân cũng giảm nếu sử dụng buồng đệm có valve. Thuốc kháng viêm nhóm biến đổi leukotriene: Các thuốc đối thụ thể leukotriene là các thuốc nhóm kháng viêm không steroid sử dụng trong hen dung nạp tốt, an toàn. Dạng thuốc hiện có trên thị trường Việt Nam hiện nay là Montelukast (Singulaire). Trong nhóm này còn có Zafirlukast. Các thuốc này tác dụng bằng cơ chế phong tỏa đặc hiệu các receptor cysteinyl leukotriene receptor-1. Khi sử dụng đều đặn, thuốc có thể có tác dụng trong hen [150]. Tuy nhiên nhóm này hiệu quả kém hơn ICS cho nên nếu dùng đơn trị liệu thì thuốc này chỉ nên dành cho những bệnh nhân không tỏ ra có hiệu quả hoặc không thể dùng được ICS. Đối với một trường hợp hen không kiểm soát được: Có nhiều nguyên nhân đưa đến không kiểm soát hen tốt. Trước những trường hợp này, thuận lợi nhất là thầy thuốc liệt kê các nguyên nhân thông thường bằng một bảng check-list rồi kiểm tra, đánh giá trên người bệnh để tìm ra nguyên nhân. Meyer S. Balter và cs (2009) (137) đưa ra 9 câu hỏi cần kiểm tra như sau (bảng 3):

Bảng 3. Bảng check-list các yếu tố nguyên nhân trước một trường hợp hen không kiểm soát tốt

Câu hỏi Bàn luận

1. Chẩn đoán hen có đúng không ? (Nên đo chức năng phổi với test hồi phục phế quản nếu chưa làm)

2 Có tuân thủ điều trị đúng không ? (Không tuân thủ điều trị là hiện tượng phổ biến cần kiểm tra).

3 Hít thuốc có đúng cách không ? (Thông thường trong những trường hợp này cần phải kiểm tra tại chỗ để phát hiện)

4 Môi trường sống và làm việc có được kiểm soát tốt các yếu tố kích phát không (đặc biệt là thuốc lá) ? (Một số trường hợp khó xác định cần phải có sự hỗ trợ của các chuyên gia (chuyên khoa Dị ứng lâm sàng, Tâm thần, Tai-Mũi- Họng))

5 Bệnh nhân có triệu chứng ở mũi không ? (Các nhiễm trùng đường hô hấp trên (họng, mũi, xoang) có thể là các yếu tố kích phát hen)

6 Bệnh nhân có bị GERD không ? (Kết hợp GERD và hen đã được chứng minh tuy nhiên bằng chứng để nói rằng kiểm soát GERD sẽ cải thiện kiểm soát hen thì còn chưa rõ ràng. Kiểm soát GERD sẽ cải thiện được triệu chứng hen thí dụ ho, nhưng chưa chắc sẽ cải thiện chức năng phổi [152,153]).

7 Bệnh nhân có sử dụng thuốc nào có thể làm cho bệnh hen xấu đi không ? (Khoảng 10% bệnh nhân hen có biểu hiện bệnh xấu đi khi sử dụng thuốc kháng viêm không-steroid [154]. Một số bệnh nhân cũng có biểu hiện tương tự khi dùng thuốc betablocker, tuy nhiên các thuốc thế hệ mới (atenolol, bisoprolol, metoprolol) chọn lọc hơn trên các beta 1, chủ yếu trên tim, có tác dụng ngoại ý này thấp hơn [155]).

8 Bệnh nhân có bị béo phì không Béo phì làm tăng nguy cơ bị hen, nhất là phụ nữ [156]. Cũng đã có bằng chứng giảm cân làm cải thiện kiểm soát hen [157].

9 Bệnh nhân có biến chứng do hen ? (Các biến chứng nặng có thể là nấm phổi-phế quản dị ứng , viêm mạch u hạt tự miễn (Churg–Strauss vasculitis))

Trong sơ đồ 1 chúng ta đã nói rằng tối ưu hóa điều trị hen theo hướng tăng dần. Trước một trường hợp hen không kiểm soát tốt, những câu hỏi thường được đặt ra là: Nên tăng liều ICS lên hay kết hợp với một nhóm thuốc khác ?, Trị liệu nào là tốt nhất để kết hợp với ICS?. Dược lực thuốc dạng ICS có liều tác dụng đạt đỉnh tương đối ổn định (flat dose – response curve) do vậy sẽ không có thêm lợi ích nếu cố gắng tăng liều hít ICS [138]. Trong trường hợp này, nếu bệnh nhân đã tuân thủ điều trị tốt với ICS (liều tương đương fluticasone 250mcg/ngày) thì nên sử dụng kết hợp thuốc khác, thông thường là nhóm kích thích Beta 2 tác dụng kéo dài. Kết hợp thêm thuốc kích thích Beta 2 tác dụng kéo dài để giảm liều ICS với kết quả đã được chứng minh là giảm đợt cấp, giảm nhu cầu sử dụng thuốc triệu chứng, giảm cơn về đêm và cải thiện chất lượng cuộc sống tương đương với tăng gấp đôi liều ICS [158,159]. Tương tự nếu kết hợp thêm thuốc nhóm biến đổi leukotriene với ICS thì sẽ thu được kết quả tốt hơn là sử dụng đơn độc từng thuốc [160,161]. Vấn đề chính ở đây là kết hợp thuốc như thế nào?. Hầu hết các nghiên cứu đều khuyến cáo kết hợp ICS với kích thích beta 2 tác dụng kéo dài vì có hiệu quả cải thiện chức năng phổi [162]. Kết quả này tốt hơn so với kết hợp nhóm biến đổi leukotriene hay tăng liều ICS. Như vậy, hai thuốc ICS và kích thích Beta 2 kết hợp cùng trong một chế phẩm sẽ giúp cho bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị tốt hơn, giảm được việc không tuân thủ điều trị ICS và chỉ điều trị kích thích Beta 2 kéo dài đơn độc. Ở một số bệnh nhân, đáp ứng với thuốc nhóm biến đổi leukotriene tỏ ra tốt hơn so với thuốc nhóm kích thích Beta 2 kéo dài. Những bệnh nhân này không dự đoán trước được. Tuy nhiên họ thường có tình trạng viêm đường hô hấp trên như viêm mũi dị ứng, polype mũi [163], hoặc nhậy cảm với acetylsalicylic acid [164] hoặc có biểu hiện co thắt bất thường phế quản khi gắng sức [165]. Tuy nhiên cũng nên cần khởi đầu điều trị bằng trị liệu cơ bản, nếu không hiệu quả thì thuốc nhóm biến đổi leukotriene là một giải pháp thay thế. Một sự lựa chọn khác là theophylline kết hợp. Thuốc này do có những hạn chế tác dụng phụ nên không được sử dụng phổ biến trong thực hành. Thuốc này cũng nên là một lựa chọn cho những trường hợp trị liệu kích thích Beta 2 và biến đổi leukotriene không hiệu quả [139,140]. Hiện nay chưa thấy trên thị trường Việt Nam nhưng các nghiên cứu và GINA cũng khuyến cáo sử dụng kháng IgE (Omalizumab). Thuốc có tác dụng phong tỏa sự kết hợp của IgE lên bề mặt mast cells từ đó làm giảm các chất hóa học trung gian trong sự gia tăng đáp ứng đối với các dị ứng nguyên. Đối với những trường hợp điều trị không kết quả với trị liệu cơ bản, nhất là những trường hợp hen dị ứng nặng, hen có tăng IgE huyết thanh, liệu pháp điều trị này đã được chứng minh có hiệu quả tốt trên trẻ từ 12 tuổi trở lên và người lớn [166,167]. Cromolyn và Nedocromil là hai chế phẩm khác nhau nhưng có cùng một cơ chế tác dụng. Chúng có đặc tính kháng viêm. Cơ chế của hai thuốc này liên quan đến khả năng phong tỏa kênh Clo [168], điều hòa phóng thích các chất trung gian hóa học và ngưng tập bạch cầu ái toan [169]. Cả hai chế phẩm đều có tác dụng ngăn ngừa co thắt phế quản tạo ra do dị ứng nguyên [170], do gắng sức [171] do khí dung, do khí lạnh [172] và khí dung bradykinin [173].

4. Cơn hen cấp

Sinh bệnh học: Cơn hen cấp là một tình trạng cấp cứu thông thường ở các phòng cấp cứu và điều trị tích cực. Các yếu tố kích phát (YTKP) gây ra đợt cấp hen thông qua khả năng tạo ra tình trạng viêm đường thở hoặc co thắt phế quản cấp tính hoặc cả hai. Các YTKP rất đa dạng, khác nhau giữa người này và người khác, thay đổi theo thời gian. Các yếu tố chính trong lâm sàng là các dị ứng nguyên trong nhà, ngoài nhà, có thể là bụi, nhiễm khuẩn (quan trọng nhất là virus), gắng sức, thay đổi thời tiết, thực phẩm, thuốc. Cơ chế của hiện tượng thu hẹp cấp tính lòng đường thở khác nhau tùy thuộc vào yếu tố kích thích. Các dị ứng nguyên tạo ra tình trạng co thắt phế quản bằng cách kết hợp với các IgE đặc hiệu và phóng thích các chất hóa học trung gian từ các tế bào mast, bao gồm histamine, prostaglandins và leukotrienes. Tình trạng thu hẹp cấp tính cũng có thể theo một cơ chế khác là kích thích các reflexes thần kinh tại chỗ hoặc trung tâm mà bản thân đường thở bệnh nhân hen luôn tăng phản ứng với các kích thích. Tình trạng thu hẹp lòng đường thở cũng được tạo ra bởi phù thành phế quản có hay không kết hợp với co cơ trơn. Tình trạng tăng tính thấm mao mạch và thoát dịch từ mao mạch là nguyên nhân dẫn đến phù nề niêm mạc đường thở. Tình trạng thu hẹp lòng đường thở tăng dần do tình trạng viêm và / hoặc tăng trương lực cơ trơn phế quản là hai hiện tượng bệnh lý chủ đạo trong sinh bệnh học cơn hen. Trở kháng đường thở từ đó sẽ gia tăng dẫn đến thông khí cạm và mất tương xứng thông khí / tưới máu (V˙/Q˙). Nếu tình trạng này không được giải quyết, tình trạng suy hô hấp xuất hiện là kết quả của tăng công hô hấp, khuếch tán khí không hiệu quả, kiệt sức cơ hô hấp. Những rối loạn thông khí xảy ra trong cả thì hít vào và thở ra có thể đánh giá bằng đo chức năng phổi đơn giản như PEFR và FEV1. Khi tình trạng tắc nghẽn thở ra đủ năng để tạo ra thông khí cạm, dung tích dự trữ chức năng và thể tích cặn tăng lên. Hiện tượng này có thể nhìn thấy rõ trên xquang ngực với hiện tượng lồng ngực căng dã, cơ hoành bị hạ thấp và phẳng. Lực co hồi của phổi và lồng ngực cuối thì thở ra sẽ làm gia tăng áp lực trong phổi mà chúng ta gọi là hiện tượng tăng áp lực cuối thì thở ra nội sinh (PEEF nội sinh). Tình trạng ứ khí động học trong lồng ngực có thể tác động nặng lên hoạt động tim. PEEP nội sinh làm tăng hậu tải thất phải. Những thay đổi áp lực trong phổi, trong khoang màng phổi có ảnh hưởng sâu sắc tới tuần hoàn trở về, thất phải và hoạt động thất trái, cung lượng tim. Thí dụ, trong thì thở ra gắng sức, áp lực tăng cao trong lồng ngực làm giảm tuần hoàn trở về và giảm đổ đầy thất phải. Các tác động này có thể ảnh hưởng cấp tính đối với tim trái (biểu hiện bằng mạch nghịch thường trên lâm sàng). Nếu duy trì, tình trạng này cũng tác động mạn tính lên tim trái, gây thiếu máu cơ tim và suy tim [174]. Trong cơn hen nhẹ tới trung bình có thể có giảm oxy máu. Trong cơn hen nặng có thể có giảm carbondioxide và kiềm hô hấp kèm theo. Nếu tình trạng co thắt phế quản nặng không được cải thiện, tình trạng khí máu có thể chuyển sang tăng carbondioxide do giảm thông khí phế nang nặng và toan chuyển hóa do tăng chuyển hóa yếm khí của các cơ hô hấp. Triệu chứng lâm sàng và chức năng phổi có thể cải thiện trong khi oxy máu vẫn chưa trở về bình thường hay nói một cách khác không có sự tương quan chặt chẽ giữa triệu chứng chức năng và khí máu [175]. Cơ chế có thể là do các phế quản nhỏ vẫn trong tình trạng viêm và co thắt tạo ra sự mất tương xứng thông khí / tưới máu. Tình trạng tăng carbondioxide và tăng áp lực trong lồng ngực có thể đưa đến tăng áp lực nội sọ và các biến chứng thần kinh [176,177].

Diễn biến: Có hai dạng bệnh cảnh tiến triển trong cơn hen. Khi tình trạng viêm đường thở chiếm ưu thế, bệnh nhân có tiến triển xấu dần về lâm sàng và chức năng (nhiều giờ, nhiều ngày, thậm trí nhiều tuần), gọi là khởi bệnh dạng type 1, kiểu chậm. Dạng khởi đầu này chiếm đa số trên những trường hợp cơn hen cấp người lớn khám cấp cứu [178-182]. Nhiễm khuẩn hô hấp trên thông thường là các yếu tố kích phát phổ biến và những bệnh nhân này tỏ ra là đáp ứng chậm với điều trị. Cơ chế viêm đường thở trong đợt cấp có thể thông qua viêm dị ứng với tăng bạch cầu ái toan trong đường thở. Với một tỷ lệ thấp hơn, một số cơn hen cấp ưu thế với tình trạng co thắt phế quản và bệnh nhân thường khởi bệnh bằng cơn đột ngột, còn gọi là type 2, dạng kịch phát. Đặc tính cơn xuất hiện nhanh trong vài giờ. Trong những trường hợp này, các dị ứng nguyên hô hấp, gắng sức, stress tâm lý là các yếu tố kích phát phổ biến nhất. Những bệnh nhân này lại có đáp ứng điều trị nhanh và hoàn toàn. Cơ chế viêm trong đường thở có vẻ không giống với type 1 vì trong đường thở có tăng ưu thế bạch cầu đa nhân trung tính [183].

Hen gây tử vong: Theo thống kê ở nhiều nước, tỷ lệ tử vong trong hen gia tăng trong khoảng thời gian từ những thập niên 60 đến thập niên 80 thế kỷ trước, nhưng sau đó dừng lại và có khuynh hướng giảm xuống [184-188]. Sự thay đổi theo chiều hướng giảm này được cho là chúng ta đã có nhiều tiến bộ trong quản lý hen, nhất là trong chăm sóc ban đầu. Tuy nhiên, tử vong vẫn xảy ra trong nhóm bệnh nhân kiểm soát hen không tốt trong khoảng thời gian nhiều ngày hoặc nhiều tuần trước khi xảy ra cơn hen nặng [189,190]. Tình huống này xảy ra khoảng 60-90% các trường hợp hen người lớn nặng tử vong hay đe dọa tử vong [191,192]. Điều ghi nhận này cho chúng ta thấy rất nhiều bệnh nhân có một cửa sổ cơ hội để nhận biết về khả năng cơn hen nặng có thể xảy ra và có thể có tác động sớm để ngăn chặn. Hiếm khi hen gây tử vong xảy ra một cách đột ngột