15/02/2015 2:04:28

TS. Nguyễn Văn Thành - Trưởng khoa Hô hấp, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần thơ gửi bài tổng quan về Hen phế quản, rất mong các Quý đồng nghiệp tham khảo

HEN PHẾ QUẢN
TS BS Nguyễn văn Thành
Trưởng khoa Hô hấp BVĐKTW Cần Thơ
Email: thanhbk@hcm.vnn.vn

1. Dịch tễ, căn nguyên và yếu tố nguy cơ:

Hen phế quản (HPQ) là một trong những bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất. Đây là bệnh của cả người lớn và trẻ em. Trong khi trong điều trị chúng ta đã có những bước tiến quan trọng cho phép chúng ta đặt ra vấn đề kiểm soát hen tốt thì về sinh bệnh học, nhất là bản chất di truyền, chúng ta còn nhiều điều chưa biết. Yếu tố cơ địa (mang tính di truyền) có vai trò chủ đạo trong sinh bệnh học hen nhưng các tác động tương hỗ với yếu tố môi trường cũng tạo nên nhiều sự khác biệt giữa các cá thể, giữa các cộng đồng. Yếu tố môi trường như nhiễm khuẩn, ô nhiễm khí thở, có thể tạo ra các hiệu ứng khác nhau (bảo vệ hay gây bệnh) trên cơ thể tuỳ thuộc vào thời điểm trong cuộc đời bị nhiễm (trẻ nhỏ, trẻ lớn, người trưởng thành). Có một số yếu tố nguy cơ đối HPQ sớm đối với thai nhi như hút thuốc lá, chế độ dinh dưỡng, stress, kháng sinh và cách thức sinh của người mẹ. Đối với trẻ lớn, các yếu tố nguy cơ có thể là tiếp xúc với dị nguyên, dinh dưỡng bằng sữa mẹ, kích thước và cấu trúc gia đình, giới tính và sắc tộc. Trên người trưởng thành, tình trạng hen tái diễn ở trẻ nhỏ và xuất hiện mới có thể là như nhau, điều này có thể liên quan đến hen nghề nghiệp. Hiểu biết tốt hơn về các yếu tố nguy cơ có thể giúp cho việc phòng và điều trị hen tốt hơn.

Các thông báo dịch tễ gần đây cho thấy hen đang gia tăng một cách đáng kể trên phạm vi toàn cầu [1]. Có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ và tình hình dịch tễ HPQ. Trong số này có hai nghiên cứu quốc tế đáng lưu ý nhất. Một nghiên cứu ở trẻ em (ISAAC: International Study of Asthma and Allergies in Childhood) [2] và một ở người lớn (European Community Respiratory Health Survey) [3]. Hai nghiên cứu này đã cho những nhận xét quan trọng. Đó là hình ảnh khuynh hướng dịch tễ hen ở các cộng đồng. Trong khi ở một số nước hen có vẻ giảm thì ở một số nước khác hen lại tăng lên một cách kể, nhất là hen ở trẻ 12-13 tuổi [4]. Các nghiên cứu cộng đồng cắt ngang cho thấy có sự rất khác nhau giữa các cộng đồng, điều này được cho là do khác nhau về ghi nhận triệu chứng hơn là tính đa dạng bệnh học hen thực sự (true heterogeneity). Tuy nhiên có một sự khác biệt rất rõ từ các nghiên cứu cả ở trẻ em và người lớn. Ở châu Á (nhất là Trung quốc và Ấn độ) tỷ lệ mắc bệnh thấp (2-4%). Trong khi ở các nước kinh tế phát triển khu vực Tây Âu, Úc, New Zealand và Canada tỷ lệ cao hơn (15-20%) [2-5]. Phân tích dịch tễ trên người di cư và tình hình hen sau khi sát nhập hai miền nước Đức cho thấy cho thấy yếu tố môi trường, cách sống (lifestyle) đã tạo ra nhiều khác biệt về tình hình dịch tễ trên những cộng đồng cơ bản giống nhau về chủng tộc. Một dữ liệu phân tích gần đây từ ISAAC cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ mắc giữa những trẻ có nguồn gốc gen tổ tiên giống nhau nhưng sống ở những môi trường khác nhau [6]. Một điều nữa đáng lưu ý là trẻ 13-14 tuổi sống ở Trung quốc có tỷ lệ mắc thấp nhất, mức độ mắc tăng lên nếu trẻ di cư sang sống ở Canada và tỷ lệ mắc cao nhất nếu trẻ có bố mẹ Trung quốc và sinh ra ở Canada. Các số liệu dịch tễ như trên cho thấy có một sự tác động tương hỗ chặt chẽ giữa gen và môi trường sống trong sinh bệnh học HPQ.

Phân tích dịch tễ cơn hen từ các nghiên cứu khu vực hoặc quốc gia cho chúng ta một cái nhìn cụ thể hơn về tính riêng của dịch tễ hen ở các địa phương. Thí dụ hen ở Barcelona (Tây-Ban-Nha) liên quan chặt chặt tới tình hình thu hoạch và vận chuyển đậu nành [7]. Hoặc hàng năm dịch tễ hen tăng lên có thể dự đoán được ở các nước Bắc bán cầu vào tháng 9 và cao điểm là 17 ngày sau khi trẻ em quay trở lại trường học sau kỳ nghỉ hè. Lý do là vào thời điểm này có dịch cúm rhinovirus trên nền tảng trẻ có thể đã giảm dùng thuốc kiểm soát hen trong thời gian nghỉ hè và cảm thấy bị stress vì phải quay trở lại trường sau kỳ nghỉ dài [8].

Hen là bệnh lý gồm nhiều hình thái lâm sàng (phenotype) khác nhau. Các hình thái lâm sàng có thể biểu hiện lâm sàng khác nhau, căn nguyên gây hen khác nhau và cơ chế sinh lý bệnh khác nhau [1]. Tuy rằng yếu tố di truyền trong gia đình là quan trọng nhưng nó không phải là tất cả đối với sự xuất hiện hen về sau. Các thay đổi về tình hình dịch tễ với sự khác biệt về địa lý và tập quán sinh hoạt cho thấy vai trò quan trọng của môi trường sống. Các yếu tố kích phát (trigger) có thể tác động tạo hen bằng các cách khác nhau và ở những thời điểm khác nhau trong cuộc đời người bệnh. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi theo thời gian. Thí dụ chỉ một số ít trẻ nhỏ biểu hiện lâm sàng thở khò khè sẽ bị hen dai dẳng (persistent asthma) khi lớn và trưởng thành. Điều này có thể cho chúng ta một cách lý giải rằng sự những thay đổi về chức năng nội tiết vỏ thượng thận hình thành một trong 3 cực của các tác động hình thành hen: Yếu tố cơ địa (gene)- Môi trường (trigger)- Tình trạng nội tiết của cơ thể.

Yếu tố di truyền:

Các nghiên cứu gia đình và trên các cặp sinh đôi cho thấy yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sự xuất hiện bệnh hen và dị ứng [9]. Vai trò này có vẻ thông qua một số gens có hiệu ứng điều hòa. Các nghiên cứu về mức độ rộng của liên kết gene cho thấy có nhiều khu vực gene (genomic regions) chứa hàng trăm gene có liên quan đến tình trạng hen và dị ứng. Điều đặc biệt là có các vùng gene trên hai nhánh dài của nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể 2, 5, 6, 12 và 13) có khả năng sao chép một cách ổn định [9].

Yếu tố nguy cơ trên bà mẹ mang thai:

Hút thuốc lá khi mang thai kết hợp ổn định với hiện tượng khò khè (wheezing) ở trẻ nhỏ và cũng có mối liên quan giữa lượng thuốc lá và giảm đường kính lòng đường thở [10]. Hút thuốc lá khi mang thai cũng kết hợp với tăng nguy cơ dị ứng thức ăn [12], tăng đáp ứng cytokine trong máu dây rốn [13,14] và tăng NO trong khí thở ra ở trẻ mới sinh [15]. Các nghiên cứu cho thấy các ghi nhận trên cũng sẽ tăng lên nếu sau sanh trẻ tiếp tục bị phơi nhiễm với thuốc lá.

Các nghiên cứu về dinh dưỡng và chế độ ăn khi mang thai đối với sự phát triển các bệnh dị ứng tập trung trên thức ăn với các đặc tính kháng viêm (thí dụ như acid béo Omega-3) và các chất có tính chống oxy hóa (thí dụ như vitamin E, kẽm). Một số nghiên cứu chứng minh rằng những người ăn cá và sử dụng dầu cá lúc mang thai sẽ có con cho tới 6 tuổi ít bị bệnh dị ứng (nhất là chàm và thở khò khè dị ứng) [16-18]. Tương tự như vậy, những bà mẹ uống nhiều vitamine E và kẽm có con ít bị khò khè hơn cho tới năm 5 tuổi [19-21]. Nhưng không có bằng chứng chứng minh rằng các bà mẹ mang thai không ăn trứng, không uống sữa bò sẽ có con ít bị bệnh dị ứng hơn [22-24]. Có hai nghiên cứu năm 2007 chứng minh ngưỡng vitamin D trong máu bà mẹ mang thai có mối tương quan ngược với triệu chứng thở khò khè của trẻ nhỏ nhưng không tương quan với tình trạng dị ứng và hen ở trẻ lớn [25,26].

Một số mô hình nghiên cứu trên súc vật cho thấy các tác động stress trên cơ thể mẹ mang thai thông qua cơ chế điều hòa hypothalamus – tuyến yên – vỏ thượng thận làm giảm nội tiết cortisol thai. Tác động này có thể làm xuất hiện kiểu hình dị ứng. Mặc dù người ta đã nhận thấy có mối liên quan giữa stress của người mẹ với ngưỡng IgE tăng cao trên trẻ và triệu chứng khò khè xuất hiện sớm trên trẻ nhỏ nhưng không nghiên cứu nào nhận thấy có liên quan tới tình trạng hen [27-30].

Các nghiên cứu cohort về việc sử dụng kháng sinh khi mang thai, cả về việc sử dụng hay không và liều lượng sử dụng, đều cho thấy việc dùng kháng sinh khi mang thai làm tăng nguy cơ thở khò khè và hen trên trẻ sau này [31,32].

Trẻ sinh bằng phương pháp mổ đẻ cấp cứu có tỷ lệ cơ địa dị ứng cao hơn trẻ khác 2-3 lần nhưng điều này lại không thấy trên trẻ mổ đẻ chọn lọc. Người ta lý giải hiện tượng này là tình trạng stress của bà mẹ khi mổ cấp cứu và những thay đổi về vi khuẩn đường ruột trên trẻ mổ đẻ cấp cứu [33,34].

Yếu tố nguy cơ trên trẻ:

Hình thái lâm sàng hen: Mặc dù có khoảng 50% trẻ em độ tuổi tiền học đường có triệu chứng thở khò khè nhưng chỉ có khoảng 10-15% được chẩn đoán là hen “thực sự” khi đến tuổi đi học [35,36]. Các mô tả hình thái lâm sàng thông thường ở trẻ bao gồm thở khò khè thoáng qua (transient wheezing), thở khò khè không dị ứng (nonatopic wheezing), thở khò khè xuất hiện muộn (late-onset wheezing) và thở khò khè tồn tại dai dẳng (persistent wheezing) [37]. Chỉ có dạng khò khè thoáng qua ở trẻ sơ sinh (early infancy) là có biểu hiện đặc trưng bằng giảm chức năng phổi kiểu tắc nghẽn test lúc sinh [38,39]. Còn khởi phát muộn hơn trong năm đầu và giảm đi khi trẻ lớn thì không để lại biến đổi chức năng. Ba dạng hình thái lâm sàng còn lại được các nghiên cứu cohort phân tích theo tuổi khởi phát và nhận thấy rằng đa số trẻ là thở khò khè tồn tại dai dẳng (trong số này một số trẻ được chẩn đoán hen sau này) trải qua các triệu chứng đầu tiên trước 3 tuổi. Khi triệu chứng khò khè xuất hiện vào khoảng 3 tuổi, những trẻ này có các bất thường về chức năng phổi và các bất thường này sẽ tồn tại cho đến lúc lớn, lúc trưởng thành và hầu hết là có cơ địa dị ứng [39-41]. Ở trẻ không biểu hiện dị ứng và triệu chứng khởi phát muộn, một số trẻ triệu chứng giảm dần cho đến lúc trưởng thành trong khi một số trẻ khác lại xuất hiện dị ứng và tồn tại dai dẳng triệu chứng khò khè. Những khác biệt về diễn biến của triệu chứng khò khè như đã mô tả ở trên là quan trọng trong dự đoán khả năng về nguy cơ mắc và thời điểm mắc bệnh hen [41,42].
Bú sữa mẹ và dinh dưỡng: Tác động của sữa mẹ trên tạng dị ứng và hen còn chưa có sự đồng thuận. Một số nghiên cứu cho rằng sữa mẹ có vai trò bảo vệ [43-45] thì một số khác lại cho rằng sữa mẹ tăng nguy cơ dị ứng và hen [46,47]. Một phân tích beta và một số nghiên cứu khác nhận thấy không bú sữa mẹ trong ít nhất ba tháng kết hợp với giảm tỷ lệ hen trong khoảng tuổi 2 – 5 tuổi. Hiệu quả này thấy rõ nhất trên những trẻ có bố mẹ có tiền sử dị ứng [48,49]. Một trong những khó khăn trong việc lý giải các kết quả nghiên cứu này là việc chẩn đoán phân biệt thở khò khè do viêm phế quản cấp virus với sự xuất hiện triệu chứng của hen dị ứng. Vấn đề dinh dưỡng tránh các thực phẩm gây dị ứng (như trứng, sữa, cá) ở giai đoạn bú mẹ cũng không có sự thống nhất. Một số nghiên cứu nhận thấy không ăn các thực phẩm này làm giảm được viêm da dị ứng, nhưng các nghiên cứu khác lại không thấy như vậy [50-53]. Chế độ dinh dưỡng của bà mẹ cho con bú không thấy có sự tác động trên sự xuất hiện các cơ địa dị ứng cũng như hen [54].

Chức năng phổi: Giảm đường kính phế quản đường thở ở trẻ nhỏ được ghi nhận như là một yếu tố nguy cơ cho xuất hiện triệu chứng thở khò khè thoáng qua [55], có lẽ liên quan đến tình trạng phơi nhiễm với khói thuốc lá trước và sau sanh [56]. Thêm nữa, người ta cũng ghi nhận tình trạng giảm đường kính đường thở kết hợp với tăng phản ứng đường thở và tăng triệu chứng khò khè [57]. Một số nghiên cứu đã cho rằng có sự kết hợp giữa giảm chức năng phổi ở những tuần đầu và hen xuất hiện về sau [57,58]. Tuy nhiên khi tách yếu tố nguy cơ này riêng rẽ (thí dụ khỏi tình trạng dị ứng) thì tác động này là không rõ. Điều này có thể do những cá thể có đường kính phế quản nhỏ chịu kích thích thấp hơn trước khi triệu chứng trở nên rõ ràng (thí dụ đường thở đang bị viêm). Trẻ em có triệu chứng thở khò khè tồn tại dai dẳng cho tới lúc lớn (được chẩn đoán hen hay không) có biểu hiện giảm chức năng phổi sớm, ngay từ lúc 7 tuổi hoặc 9 tuổi [59]. Những nghiên cứu gần đây trên trẻ tuổi trước học đường cho thấy những bất thường về chức năng phổi của trẻ có triệu chứng khò khè dai dẳng có từ khi trẻ mới 3 tuổi [60]. Tuy vậy, một số trẻ có triệu chứng thở khò khè dai dẳng trong số này lại có chức năng phổi trở về bình thường sớm. Điều đó gợi ý rằng yếu tố phơi nhiễm nặng ở những năm đầu của cuộc đời có vai trò trong sự hình thành các bất thường về chức phổi sau này [61]. Mẹ hút thuốc khi mang thai có liên quan tới giảm chức năng phổi

Cấu trúc gia đình: Số lượng người trong gia đình và số lượng và thứ hạng con cùng huyết thống có thể ảnh hưởng tới nguy cơ phát triển hen về sau. Giả thuyết về vấn đề vệ sinh đã cho rằng phơi nhiễm với các nhiều loại kích thích nhiễm khuẩn của những đứa trẻ trong gia đình lớn, đông con cùng huyết thống, sẽ tạo ra tình trạng đáp ứng của hệ thống miễn dịch theo hướng không hen [61]. Trên cơ sở của suy luận này mà người ta cho rằng những đứa trẻ đẻ sau sẽ được tiếp thu các kích thích do nhiễm trùng từ những người anh chị của chúng và sẽ có nguy cơ bị hen thấp hơn. Một số nghiên cứu đã chứng minh và ủng hộ giả thuyết này [62,63] nhưng những nghiên cứu về dịch tễ hen gần đây nhận thấy những gia đình từ 4 con trở lên có tỷ lệ mắc hen thấp hơn nhưng thứ tự sinh không thấy liên quan [64,65]. Giả thuyết này cũng trở nên không phù hợp với nhận xét về tỷ lệ mắc hen ở Nam Mỹ thấp trong khi tình hình các bệnh nhiễm khuẩn ở các nước này cao hơn so với một số các nước khác [2]. Rõ ràng là tình trạng vệ sinh không phải là tất cả trong việc giải thích khuynh hướng dịch tễ hen.

Sử dụng kháng sinh và nhiễm khuẩn: Một số nghiên cứu đã kết luận rằng việc sử dụng kháng sinh kết hợp với thở khò khè xuất hiện sớm và hen [66,67]. Một nghiên cứu cho rằng cơ chế của sự kết hợp này là kích thích miễn dịch thông qua những thay đổi của các chủng vi khuẩn đường ruột. Tuy nhiên giả thuyết này lại không chắc chắn khi nghiên cứu không thấy tăng dị ứng, chàm kèm theo hiện tượng tăng tỷ lệ thở khò khè [68]. Việc sử dụng kháng sinh nhiều có thể là thông số đại diện cho tình trạng nhiễm khuẩn nhiều (có thể là virus) ở giai đoạn đầu của cuộc đời. Nhiễm virus đường hô hấp dưới tạo ra triệu chứng khò khè xuất hiện sớm. Tình trạng nhiễm khuẩn có tạo ra khả năng mẫn cảm với các dị nguyên đường thở hay không vẫn còn chưa rõ. Tình trạng nhiễm virus có thể tạo khả năng bảo vệ cho trẻ này nhưng có thể lại tạo ra tình trạng bệnh lý cho trẻ khác [69-71]. Những đứa trẻ con của các bà mẹ bị dị ứng hoặc bị hen sẽ có sự thiếu hụt tương đối trong sinh tổng hợp cytokine Th1 trong những năm đầu cuộc đời. Điều này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm virus hoặc nhiễm virus nặng [72]. Bản thân các nhiễm virus xảy ra trên những trẻ có gen nhạy cảm với các dị ứng nguyên hít cũng có thể làm phát triển đáp ứng miễn dịch lệch hướng tạo ra các đáp ứng của Th2 gây ra hen. Chúng ta chưa biết chắc rằng có vai trò của nhiễm virus đặc hiệu (thí dụ: respiratory syncytial virus, rhinovirus) hay có hiệu ứng sinh bệnh hiệp đồng giữa nhiễm virus và tiếp xúc với dị nguyên hít để tạo ra hen, thậm trí trên những người không có gen nhậy cảm, hay không. Tác động tương hỗ giữa gen và môi trường sống (dị nguyên, bụi, khói thuốc lá, chế độ dinh dưỡng) có vai trò điều hòa đáp ứng của cơ thể đối với tình trạng nhiễm khuẩn [73,74]. Tuy nhiên chúng ta còn chưa biết tần suất, thời điểm xảy ra các đợt nhiễm khuẩn ở trẻ sẽ là yếu tố tạo ra bệnh lý hay bảo vệ trong sự phát triển lâu dài hen và bệnh dị ứng. Cũng như chúng ta không biết có phải điều này sẽ chỉ tạo ra một hình thái lâm sàng khò khè không hen hay không. Những khoảng trống khi kết luận vai trò nhiễm trùng mà chúng ta chưa lấp được yêu cầu cần có các nghiên cứu cohort, mẫu lớn, với các định nghĩa cas bệnh chuẩn, cũng như cần phải xác định được tác nhân vi sinh gây bệnh mà đến nay chúng ta chưa làm được [75].

Mẫn cảm dị ứng (Allergic sensitization): Lượng IgE huyết thanh, một thông số đại diện cho tình trạng mẫn cảm với dị nguyên, có kết hợp với tỷ lệ mắc bệnh hen [76]. Ngưỡng IgE cao lúc sinh kết hợp với tỷ lệ cao cơ địa dị ứng, nhậy cảm với dị nguyên đường thở nhưng điều này lại không thật chắc chắn với hen. Tuy nhiên tình trạng tăng nhậy cảm với các dị nguyên bọ mạt nhà (house dust mite), mèo và dán thì đã được chứng minh là có kết hợp với hen [77-79]. Tình trạng đáp ứng miễn dịch của trẻ trong quá trình phát triển có thể tác động lên sự xuất hiện hen. Thí dụ, giảm tạo interferon γ ở tháng thứ 3 kết hợp với tăng nguy cơ thở khò khè [80]. Tình trạng phát triển không hoàn thiện của đáp ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh làm tăng khả năng xuất hiện kiểu hình đáp ứng miễn dịch qua Th2 và phát triển cơ địa dị ứng, tuy nhiên điều này cũng không kết luận được đối với hen tồn tại dai dẳng [81]. Các nghiên cứu gần đây về vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong việc điều khiển và trình diện kháng nguyên nhận thấy có vai trò đa dạng của các receptor Toll-like (receptor có vai trò quan trọng trong sự nhận biết và kích thích đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, chủ yếu đối với nhiễm khuẩn) rõ hơn là sự phát triển lệnh hướng của đáp ứng miễn dịch trong hen tồn tại dai dẳng [83,84].

Tương tác gene với môi trường sống: Sự tương tác giữa gene với môi trường sống trong sinh bệnh học hen là phức tạp. Trong một số trường hợp, gene mã hóa cho việc tạo ra các enzymes có khả năng hóa giải độc tính. Nhưng trong trường hợp khác, yếu tố phơi nhiễm có thể tác động trực tiếp trên gene theo con đường của cơ chế ngoài gene (epigenetic mecanism – cơ chế biến đổi di truyền ngoài gene, thí dụ làm biến đổi lõi histone). Các biến đổi ngoài gene của ADN được cho là chịu trách nhiệm trong việc hình thành các dạng hình thái lâm sàng khác nhau mà người ta nhận thấy qua theo dõi trên các cặp song sinh cùng trứng [84]. Chủ yếu thông qua vai trò của biến đổi di truyền ngoài gene, các tác động của môi trường trong đó bao gồm cả cách sống, phơi nhiễm với hóa chất, dinh dưỡng và chế độ ăn, khói thuốc, nhiễm khuẩn, stress… đều có khả năng tác động trên sự thể hiện gene của bào thai. Từ đó sẽ tạo ra một cửa sổ cơ hội cho các tác động di truyền ngoài gene làm thay đổi bộ gene của trẻ theo hướng gây ra các bệnh dị ứng và hen [1].

Giới tính: Giới tính chi phối hen theo cách khác nhau về thời gian xuất hiện. Cho tới 13-14 tuổi, tỷ lệ mắc hen nam là cao hơn nữ [85-87]. Các nghiên cứu hen ở trẻ qua tuổi dậy thì cho thấy tỷ lệ mắc bệnh nữ cao hơn nam và một tỷ lệ cao hơn bệnh giảm đi ở nam giới [89-90]. Trước tuổi 12, trẻ nam có biểu hiện hen nặng hơn, cải thiện chậm hơn và cũng nhập viện nhiều hơn so trẻ nữ. Nhận định về tỷ lệ và tính chất bệnh hen thay đổi khi qua tuổi dậy thì được nghiên cứu nhiều và thống nhất nhưng cơ chế của hiện tượng này vẫn chưa rõ ràng [91,92]. Như vậy tình hình hen ở trẻ nam nặng hơn trẻ nữ trước tuổi dậy thì và hình ảnh dịch tễ này lại đảo ngược sau tuổi dậy thì. Người ta cũng nhận thấy điều tương tự này khi nghiên cứu về cơ địa dị ứng [93]. Ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ môi trường, thí dụ như các dị ứng nguyên, có thể không giống nhau giữa hai giới. Trong một nghiên cứu ở người lớn, có 18% phụ nữ hen có kết quả test phát hiện dị ứng bình thường (test da âm tính, IgE <100ui/L và eosinophilia <5%) trong khi con số này ở nam giới chỉ là 2.3% [94].

Yếu tố nguy cơ trên hen khởi đầu ở tuổi trưởng thành:

Hen ở người trưởng thành có thể có dai dẳng từ lúc còn nhỏ tuổi, có thể sau một giai đoạn dài yên tĩnh lại “tái phát” trở lại và cũng có thể chỉ xuất hiện khi trưởng thành mà không có triệu chứng trước đó [95,96]. Những trường hợp hen mới xuất hiện ở người trưởng thành có thể có căn nguyên từ môi trường (phổ biến nhất là môi trường nghề nghiệp) có tính dị nguyên hay không [97,98]. Bên cạnh đó, một số ít hơn, các trường hợp hen có liên quan tới thuốc (thí dụ: β-blockers, kháng viêm không steroid, thuốc dạng hormone thay thế ở phụ nữ).

Hen nghề nghiệp: Hen nghề nghiệp đã được ghi nhận trong nhiều dạng môi trường làm việc. Những nghề nghiệp được nêu nhiều nhất là môi trường có bụi sơn (isocyanates), có nhiều loại hóa chất chăm sóc tóc, các loại dung dịch làm sạch, bụi ngũ cốc… Phơi nhiễm với các chất được xem là có khả năng gây hen nghề nghiệp làm tăng nguy cơ hen với RR (relative risk) 1.6, 95% CI 1.1–2.3. Nếu hen chỉ được định nghĩa bằng có biểu hiện tăng phản ứng phế quản thì RR cao hơn, RR 2.4, 95% CI 1.3–4.6. Một số nghề nghiệp có nguy cơ hen phổ biến như y tá, RR 2.2, 95% CI 1.3–4.0, p = 0.007. Những nghề phải hít các kích thích như khói, hóa chất, có nguy cơ cao hơn, RR 3.3, 95% CI 1.0–11.1, p = 0.05 [98].

Các nguy cơ khác: Các yếu tố nguy cơ hen người lớn khác như khói thuốc lá, khói cần sa, mặc dù triệu chứng có vẻ gợi ý viêm phế quản mạn tính [99-101]. Tạng dị ứng như là một yếu tố nguy cơ đối với hen thường là hiếm khi lớn tuổi. Bụi có thể là nguyên nhân gây hen ở người lớn nhưng thông thường nó chỉ làm cho tình trạng hen đã có xấu đi [102].
2. Chẩn đoán hen:

Bước đầu tiên trong quản lý và điều trị hen là chẩn đoán chính xác bệnh. Bệnh hen có biểu hiện lâm sàng giống với nhiều bệnh thông thường khác và đây là lý do mà bệnh hen có thể bị chẩn đoán quá mức và ngược lại, cũng có thể chẩn đoán dưới mức. Chẩn đoán hen thông thường cần dựa trên các thông tin về tiền sử (hen và bệnh dị ứng) cá nhân và gia đình, khám thực thể, các test chẩn đoán: test hồi phục phế quản trên spirometry, theo dõi thay đổi giá trị peak flow, test kích thích phế quản.

Sự hiện diện của một số triệu chứng quan trọng có thể hướng tới chẩn đoán hen nhưng cũng cần lưu ý rằng các triệu chứng này có thể xuất hiện trong tình trạng viêm không hen, viêm mạn tính đường thở. Thậm trí các triệu chứng này có thể xuất hiện trong một số tình huống (condition) ngoài phổi. Mặc dù nhiều thầy thuốc lâm sàng chẩn đoán hen dựa trên đáp ứng với điều trị thử thì các đo đạc khách quan vẫn là cần thiết để xác định chẩn đoán lâm sàng [103]. Ở nhưng nơi không có điều kiện làm các test này thì có thể áp dụng các bảng câu hỏi đã được xây dựng có giá trị (validated) cho chẩn đoán [104]. Bản chất hen là viêm với các triệu chứng do hiện tượng biến đổi trên đường thở mà quan trọng là thu hẹp và tăng trở kháng thay đổi nhanh. Như vậy, để kết luận chẩn đoán hen cần dựa trên các test giúp phát hiện những thay đổi nhanh thể tích thở ra gắng sức trong một giây (FEV 1) hoặc lưu lượng đỉnh thở ra (PEF). Tình trạng tăng phản ứng đường thở thông thường được đánh giá bằng kích thích trực tiếp như methacholine hoặc histamine. Các chất này kích thích các receptor đặc hiệu trên cơ trơn và tạo ra tình trạng thu hẹp lòng đường thở. Tình trạng viêm trong hen đặc trưng bằng tăng bạch cầu ái toan. Đếm lượng bạch cầu ái toan trong đàm đã được đề nghị như là một xét nghiệm hữu ích trong chẩn đoán hen. Tuy nhiên một số bệnh nhân hen lại có biểu hiện tăng bạch cầu đa nhân trung tính, trong khi một số người có bạch cầu ái toan nhưng không phải hen [104].

Bệnh hen cần được nghĩ tới trên tất cả những người có các triệu chứng hô hấp tái đi tái lại, nhất là các triệu chứng ho, thở khò khè, nặng ngực và khó thở. Trong những tình huống lâm sàng này cần phải loại trừ các bệnh lý khác có thể có triệu chứng tương tự trước khi quyết định chẩn đoán hen. Chức năng phổi, một xét nghiệm khách quan, có thể giúp xác định tình trạng tắc nghẽn và hồi phục của đường thở dưới tác dụng của thuốc dãn phế quản.

Bảng 1. Triệu chứng lâm sàng thông qua
khai thác tiền sử bệnh trong chẩn đoán hen

Những thông tin sau gợi ý chẩn đoán hen đầu tiên:

– Nếu có ít nhất hai trong các triệu chứng sau: thở khò khè, nặng ngực, ho có đàm hay không. Nhất là:

+ Nếu các triệu chứng này xấu đi vào ban đêm và sáng sớm.
+ Nếu các triệu chứng xảy ra khi gắng sức, khi tiếp xúc với dị nguyên, khi tiếp xúc với không khi lạnh
+ Nếu các triệu chứng xảy ra sau khi sử dụng thuốc kháng viêm không steroid (dạng acetylsalicylic acid) hoặc ß-blockers
– Tiền sử có các bệnh dị ứng
– Nghe phổi có tiếng ran ngáy, rít
– FEV 1 hoặc PEF thấp không giải thích được
– Bạch cầu ái toan máu tăng không giải thích được
Những thông tin không gợi ý chẩn đoán hen:

– Chóng mặt, đau đầu, cảm giác tê ngoại vi (không thở khò khè)
– Ho mạn tính nhưng thở khò khè hay khó thở
– Trong cơn nhưng nghe phổi không thấy bất thường
– Thay đổi giọng nói
– Các triệu chứng chỉ xuất hiện khi lạnh
– Hút thuốc lá nhiều ( trên 20 gói – năm )
– Bệnh tim
– Trong cơn nhưng chức năng phổi bình thường

[Theo: British Guideline on the Management of Asthma: A National Clinical Guideline (105)] Tiền sử: Nếu nói rằng khai thác tiền sử bệnh là phương pháp chủ yếu cung cấp thông tin chẩn đoán các bệnh mạn tính thì điều này lại càng đúng với chẩn đoán hen. Khi khai thác tiền sử, có các thông tin thuận và thông tin không thuận cho việc chẩn đoán hen (bảng 1). Nếu những thông tin khai thác được rất gợi ý hen thì việc tiến hành điều trị là chấp nhận được. Nếu điều trị ban đầu này có hiệu quả thì cần tiến hành điều trị tiếp tục. Việc tiến hành các test chức năng phổi để khẳng định chẩn đoán nên chỉ tiến hành sau đó, nhất là khi điều trị ban đầu không tỏ ra có hiệu quả. Nếu chức năng phổi bình thường, cần có các chẩn test đánh giá đáp ứng của phế quản. Các test đánh giá đáp ứng phế quản chỉ có giá trị khẳng định tại thời điểm đánh giá. Nó không cho phép kết luận quá khứ hay tương lai người đó có bị hen hay không. Các chẩn đoán cần phân biệt thông thường là bệnh lý gây thu hẹp lòng đường thở cấp hoặc mạn tính (bảng 2).

Bảng 2. Các chẩn đoán phân biệt hen
• Các bệnh phổi tắc nghẽn:

– COPD
– Viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan
– Dãn phế quản
– Bệnh xơ hóa nang (Cystic fibrosis)
– Hội chứng rối loạn vận động lông chuyển tiên phát
– Giảm miễn dịch dịch thể (Ig)
– Rối loạn vận động khí phế quản

• Viêm mũi xoang mạn tính

• GERD (Gastroesophageal reflux disease)

• Hội chứng tăng thông khí tâm lý

• Rối loạn vận động dây thanh

• Nhiễm trùng:

– Nhiễm virus tái diễn đường hô hấp dưới
– Lao
– Các bệnh nhiễm trùng khác (nấm, ký sinh trùng)

• Tắc nghẽn đường thở cơ học:

– U lành tính, ác tính
– Dị vật đường thở
– Dị dạng đường thở bẩm sinh
– Tắc nghẽn đường hô hấp trên

• Do dùng thuốc (thí dụ ức chế men chuyển)

• Bệnh phổi không tắc nghẽn (bệnh nhu mô phổi lan tỏa, thuyên tắc phổi)

• Các bệnh ngoài phổi (thí dụ suy tim trái, bệnh tim bẩm sinh)

[Theo The National Asthma Education and Prevention Program và the Global Initiative for Asthma (106,107)] Triệu chứng khó thở có thể do hen, có thể do các bệnh phổi không hen và có thể không do bệnh phổi (bệnh tim, bệnh máu, bệnh thần kinh cơ, tâm lý). Trong thực hành, chẩn đoán phân biệt hen và COPD là khá khó khăn, nhất là trong nhiều trường hợp hai bệnh này có thể cùng tồn tại trên một người bệnh [108,109]. Trong những trường hợp như vậy một bảng câu hỏi và lượng giá chẩn đoán bằng số hóa (diagnostic algorithms) có thể giúp cho chẩn đoán ở những nơi không có điều kiện đo chức năng phổi và giúp chẩn đoán phân biệt [104].
Một khả năng nữa trong chẩn đoán hen là các triệu chứng thường xuất hiện khi có các yếu tố kích phát (trigger). Các trigger thường là các dị ứng nguyên, đôi khi là các yếu tố không dị ứng, nhất là trong môi trường làm việc và dễ bị bỏ qua. Những biến đổi về triệu chứng, chức năng phổi khi có tiếp xúc và khi không tiếp xúc với các trigger (đặc biệt là hen nghề nghiệp) là cơ sở để chẩn đoán hen.

Suy tim sung huyết có thể có hình ảnh lâm sàng giống như hen với các triệu chứng như ho, khó thở, thậm trí có tiếng thở khò khè. Tuy nhiên với tiền sử bệnh tim-mạch thông thường dễ dàng giúp chẩn đoán phân biệt. Bên cạnh triệu chứng hô hấp, bệnh nhân suy tim còn các các triệu chứng khác như phù chi, tĩnh mạch cổ nổi. Triệu chứng khó thở về đêm của bệnh nhân suy tim thường xuất hiện sau khi nằm 1-2 giờ hơn là nửa đêm rạng sáng như trong hen. Các bệnh đồng phát có thể làm cho bệnh hen nặng lên, thí dụ như viêm mũi dị ứng, GERD. Bệnh hen là một trong 3 nguyên nhân chủ yếu gây ho mạn tính cùng với GERD, viêm mũi xoang. Nếu bệnh nhân ho mạn tính có một hình xquang ngực bình thường, không đang dùng thuốc ức chế men chuyển thì cần nghĩ đến hen. Đối với trường hợp này việc chẩn đoán cũng thực hiện giống như đối với bệnh nhân khó thở hay thở khò khè dai dẳng [110].

Khám thực thể lâm sàng: Khám thực thể lâm sàng trong hen nói chung là không giúp ích được nhiều cho chẩn đoán, nhất là ngoài cơn. Như trên đã trình bày, triệu chứng khò khè kèm theo tiếng ran khô phế quản (ran ngáy và ran rít) không phải là triệu chứng đặc hiệu cho hen. Khám thực thể ngoài cơn hen thông thường là không phát hiện được gì bất thường. Chính vì lý do này mà việc kết hợp triệu chứng thực thể với thông tin khai thác từ tiền sử bệnh và các xét nghiệm khách quan là cách tiếp cận trong chẩn đoán trong hen. Khi khám lâm sàng hen, các triệu chứng kín đáo đôi khi thầy thuốc lâm sàng cần lưu ý mới có thể phát hiện được (thí dụ như: tiếng ran ngáy chỉ xuất hiện ngắn ở đầu thì hít vào, thời gian thở ra kéo dài, sử dụng cơ hô hấp phụ). Mặc dù ít gặp nhưng các triệu chứng ngoài phổi cũng có thể giúp hỗ trợ chẩn đoán (thí dụ như: chàm, sung huyết mũi). Dấu hiệu mạch nghịch thường xuất hiện trong cơn hen có tắc nghẽn nặng. Khi khám thực thể cần lưu ý tính chất thay đổi đồng đều thông khí phổi trên hai trường phổi trong hen. Nếu sự thay đổi này chỉ khu trú ở một khu vực thì có thể không phải hen. Mặc dù có tăng áp lức trong lồng ngực ở thì thở ra nhưng trong hen tình trạng này không đủ để làm cho tĩnh mạch cổ phồng. Triệu chứng này thông thường là do suy tim, tràn dịch màng tim, chèn ép trung thất gây ra. Ngón tay dùi trống không phải là dấu hiệu của hen nhưng đôi khi với dấu hiệu này sẽ giúp chẩn đoán phân biệt hen với dãn phế quản, bệnh phổi kẽ, bệnh phổi ác tính.

Chẩn đoán xác định hen: Chẩn đoán xác định hen cần hai thành tố : 1) Yếu tố tiền sử có các biểu hiện hô hấp tái diễn và / hoặc sự hiện diện của các triệu chứng gợi ý hen; 2) Sự thay đổi của tình trạng tắc nghẽn lưu thông khí (bằng sự thay đổi lâm sàng, bằng ghi nhật ký PEF hay bằng test phế quản). Sự thay đổi tình trạng tắc nghẽn lưu thông khí bao gồm cả các ghi nhận từ người bệnh khai về thời điểm xuất hiện triệu chứng, các trigger và hiệu quả của điều trị. Chúng ta hoàn toàn có thể chẩn đoán xác định hen trên một người có tiền sử gợi ý với biểu hiện đáp ứng tốt với điều trị hen [111]. Tuy nhiên, với những trường hợp tiền sử nghi ngờ, đáp ứng điều trị không rõ ràng, thì nhật ký PEF hay các test phế quản là rất cần thiết [112-114]. Thông số thông thường trên chức năng phổi đo bằng spirometry là FEV 1 , FVC và trên cơ sở này tính tỷ lệ FEV 1/FVC. Sự hiện diện của một trong số các biểu hiện sau là quan trọng để chẩn đoán hen:

– Cải thiện FEV 1 ít nhất 12% và 200ml sau khi hít thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh 15-20 phút (115), hoặc
– Cải thiện FEV 1 ít nhất 12% và 200ml sau hai tuần điều trị với thuốc kháng viêm steroid hoặc kháng leukotrien [116, 117].
Việc kết hợp thông tin khai thác từ tiền sử, khám lâm sàng và chức năng phổi là quan trọng trong chẩn đoán xác định hen.

Chẩn đoán hen liên quan đến nghề nghiệp (work-related asthma): Trong phạm vi hen liên quan đến nghề nghiệp người ta chia thành hai khái niệm bệnh lý: hen xuất hiện trên một người tiền sử trước đây bình thường (hen nghề nghiệp: occupational asthma) và cơn hen xuất hiện có liên quan tới môi trường làm việc trên một người bệnh hen (work-exacerbated asthma). Chẩn đoán hen nghề nghiệp cần được xem xét trong tất cả các tình huống, cả hen mới xuất hiện hay hen xuất hiện trên một người đã có hen từ trước. Hen nghề nghiệp có liên quan tới yếu tố kích phát tại nơi làm việc và có biểu hiện giống như một đáp ứng kiểu dị ứng. Trong cả hai khái niệm hen nghề nghiệp kể trên, hiện tượng triệu chứng hen xuất hiện và nặng lên ở nơi làm việc và mất đi hay giảm nhẹ khi ra khỏi nơi làm việc là quan trọng giúp cho chẩn đoán. Tuy nhiên hiện tượng này cũng cần được chứng minh bằng test hô hấp khách quan. Đánh giá liên quan giữa nghề nghiệp và hen trước hết cần liệt kê và xác định yếu tố gây kích phát tại nơi làm việc là gì. Tiếp theo cần xác định lịch tiếp xúc của người bệnh với các chất này. Sau đó là thực hiện theo dõi liên tục PEF trong hai khoảng thời gian tương đồng ở nơi làm việc và ở ngoài nơi làm việc. Theo một tác giả, việc theo dõi cần thực hiện ít nhất 4 lần trong một ngày và ít nhất trong hai tuần ở mỗi nơi [118]. Việc theo dõi này cũng cần ghi nhận diễn biến của triệu chứng hô hấp và tình trạng sử dụng thuốc dãn phế quản. Chỉ có một số ít trung tâm có khả năng làm các test kích thích phế quản (bronchoprovocation). Các trung tâm này có thể sử dụng các chất nghi ngờ ở nơi làm việc để test trên bệnh nhân. Chứng minh mẫn cảm với các chất ở nơi làm việc (đặc biệt là các chất có trọng lượng phân tử lớn như bột mỳ, nước tiểu hay vẩy da thú) bằng test lẩy da hoặc bằng test huyết thanh IgE đặc hiệu có thể giúp xác định chẩn đoán. Kỹ thuật xét nghiệm tế bào học đàm cũng có thể thực hiện nếu có điều kiện. Các xét nghiệm này cũng cần thực hiện ở hai nơi giống như theo dõi PEF. Sự hiện diện của eosinophils trong đàm khi bệnh nhân ở nơi làm việc và không còn khi ra khỏi nơi làm việc cũng có giá trị cao chẩn đoán hen liên quan đến nghề nghiệp.

Theo dõi PEF: Khi thầy thuốc vẫn nghi ngờ hen nhưng spirometry không khẳng định được, chúng ta có thể làm một số test khác. Khi bệnh nhân hen ở ngoài cơn, có thể tất cả các khám xét đều không cho thấy gì bất thường. Trong những trường hợp như vậy, theo dõi bằng PEF có thể giúp chẩn đoán. Các giá trị có thể kết luận chẩn đoán gồm [115]:
– Thay đổi PEF trong một ngày đêm trên 20% hoặc thay đổi trên 10% ở mỗi lần đo khi theo dõi hàng ngày hai lần sáng chiều.
– Tăng ít nhất 60 L/phút hoặc ít nhất 20% sau khi dùng thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh dạng hít.
Cách chẩn đoán này bằng PEF này là đơn giản và rẻ tiền hơn nhiều so với spirometry. Bệnh nhân có thể được hướng dẫn thực hiện tại nhà và nơi làm việc. Tuy nhiên phương pháp đo này lại phụ thuộc rất nhiều vào kỹ thuật thổi cũng như không cung cấp được thông tin về tỷ lệ thông khí (flow rate) và thể tích phổi nên bản thân nó không có độ chính xác cao cả trên trẻ em và người lớn [107]. Trong thực hành hen, kỹ thuật này được sử dụng nhiều cho theo dõi hen hơn là để chẩn đoán.

Test kích thích phế quản: Đây cũng là phương pháp chẩn đoán chỉ đặt ra khi spirometry bình thường [103]. Với khái niệm kích thích phế quản chúng ta có thể hiểu là sử dụng các biện pháp hóa học, lý học để kích thích (provocation hoặc challenge) và đánh giá mức độ phản ứng của phế quản. Sử dụng loại kích thích nào là tùy thuộc vào điều kiện, thói quen và kinh nghiệm của từng cơ sở. Thực hiện test kích thích phế quản là một kỹ thuật có khả năng gây tai biến do vậy có những chống chỉ định cần được tuân thủ. Khi thực hiện test kích thích phế quản, cần đo spirometry trước để đánh giá tình trạng nền và xem có chống chỉ định không. Spirometry cũng là để xem bệnh nhân có khả năng thổi một cách ổn định (reproducibility) không. Nếu bệnh nhân thổi không ổn định thì không làm test kích thích phế quản. Tương tự, nên thận trọng khi thực hiện test kích thích khi FEV 1 <70% giá trị ước tính vì có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Không nên thực hiện test kích thích phế quản khi đang có biểu hiện nhiễm trùng hô hấp cấp. Sau khi đã đo spirometry nền, bệnh nhân được hít nước muối sinh lý và được đo spirometry lại. Nếu không có thay đổi, bệnh nhân được kích thích phế quản (thí dụ hít methacholine). Có thể tăng dần liều theo protocol cho tới khi FEV 1 giảm 20% hoặc dùng liều cao tối đa ngay. Sau đó bệnh nhân được hít kích thích beta 2 ngay để hồi phục phế quản. Mức độ phản ứng của phế quản được đánh giá bằng liều kích thích hoặc đậm độ thuốc làm giảm FEV 1 20% (gọi là PD20 hay PC20). Đối với methacholine, PC20 thấp hơn ngưỡng chuẩn 8mg/mL thì được xem là có tình trạng tăng phản ứng. Nếu test âm tính trên một bệnh nhân không đang điều trị corticosteroid và các yếu tố kích phát vẫn còn thì có thể loại trừ hen [119,120]. Tuy nhiên cũng cần lưu ý loại test kích thích bằng hóa chất không loại trừ được hen chỉ xuất hiện khi gắng sức. Ngược lại, nếu test dương tính, không phải luôn là hen. Tình trạng dương tính này có thể gặp trong viêm mũi dị ứng [121], bệnh xơ hóa nang (cystic fibrosis) [122], dãn phế quản, COPD [121]. Như vậy, test hóa chất âm tính có giá trị nhiều trong chẩn đoán loại trừ hen. Trong trường hợp còn nghi ngờ hen gắng sức, cần làm test gắng sức (chạy trên băng chuyền hoặc đạp xe đạp). Nếu FEV 1 hoặc PEF giảm trên 15% so với lúc nghỉ được coi là gắng sức làm co thắt phế quản có ý nghĩa. Mức độ co thắt phế quản được chia thành ba mức độ: nhẹ (15-25%), trung bình (25-40%) và nặng (trên 40%) [123].

Khoảng trống hiện nay và hướng nghiên cứu trong tương lai về chẩn đoán:

Một số các test khác có thể là những hướng tiếp cận trong tương lai, đóng góp một phần trong chẩn đoán. Đo các marker viêm trong đàm như eosinophils hoặc đo nitric oxide (NO) trong khí thở ra đã được thực hiện ở một số nơi, góp phần đánh giá kiểm soát hen và xác định hướng điều trị. Các test này mặc dù có nhiều hứa hẹn trong lâm sàng nhưng chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng trong chẩn đoán hen [124-126] và đương nhiên là rất hạn chế để thực hiện thường quy ở các cơ sở chăm sóc ban đầu bệnh nhân hen [103]. Test kích thích trực tiếp đường thở để đánh giá biến đổi của các hóa chất trung gian viêm cũng như hoạt động của thần kinh cảm giác có vai trò trong sinh bệnh học hen đang được quan tâm nghiên cứu. Các test kích thích đường thở gián tiếp (như: thở nhanh sâu, khí dung ưu trương…) tạo ra các biến đổi có vẻ giống hơn trong sinh bệnh học hen so với các test kích thích trực tiếp. Các test gián tiếp này tạo ra các biến đổi liên quan đến các tế bào mast và eosinophils trên đường thở. Với các biến đổi như vậy nó sẽ phản ánh tốt hơn tình trạng viêm của đường thở. Khi thực hiện các test gián tiếp chúng ta không phải quan tâm nhiều đến chức năng phổi cơ bản. Một số bệnh nhân có chức năng phổi bình thường lại có đáp ứng mạnh với các test gián tiếp. Như vậy các kích thích gián tiếp có độ an toàn cao hơn và có độ đặc hiệu cao hơn so với các test trực tiếp (thí dụ dùng methacholine) [127]. Thở nhanh sâu với khí khô thì giảm FEV 1 10% so với tình trạng cơ bản được xem là bất thường. Tương tự với khí dung ưu trương là 15%, với adenosine monophosphate là 20% với đậm độ <400mg/mL là bất thường. Test thở nhanh sâu làm tăng CO2 dương tính được chấp nhận kết quả giống như test gắng sức. So với các test kích thích trực tiếp, test kích thích gián tiếp ít đòi hỏi cơ sở vật chất phức tạp, có thể làm ở ngoài labo hô hấp [103]. Một hướng tiếp cận trong tương lai cũng có nhiều triển vọng đó là test di truyền học (genetic test). Kết quả của test này sẽ giúp chúng ta xác định được vai trò di truyền trên từng người bệnh hen để từ đó có hướng điều trị trúng đích hơn [128]. Áp dụng chẩn đoán hen trong thực hành đa khoa (general practice): Như nhận định của GINA (2009 updated), mặc dù chúng ta đã có nhiều cố gắng đáng ghi nhận trong nhiều thập kỷ qua để cải thiện tình trạng chăm sóc bệnh hen nhưng hiện nay hầu hết bệnh nhân hen vẫn không được hưởng lợi từ những tiến bộ trong điều trị và thậm trí thiếu những chăm sóc rất tối thiểu. Thách thức đối với chúng ta trong những năm tới là cải thiện năng lực của hệ thống y tế chăm sóc sức khỏe ban đầu. Như đã nhấn mạnh ở phần trên, tác động đầu tiên trong quản lý hen là chẩn đoán hen chính xác. Chúng ta đang đứng giữa hai thách thức: yêu cầu thực tế đòi hỏi và khả năng đáp ứng có thể. Không có cách nào khác là cần xây dựng một mô hình có khả năng khai thác tốt nhất năng lực chuyên môn hiện có để đáp ứng tốt nhất có thể yêu cầu từ thực tế. Ở các nước kinh tế phát triển, hệ thống y tế được chia ra thành hai cấp rõ rệt: y tế ban đầu và y tế chuyên khoa. Y tế ban đầu chịu trách nhiệm tầm soát và y tế chuyên khoa chịu trách nhiệm xác định một cas bệnh. Chính vì vậy, các nghiên cứu nhằm cải thiện chăm sóc các bệnh mạn tính, trong đó có hen, ở các nước này thường có khuynh hướng xây dựng các bộ câu hỏi tầm soát và sau đó chuyển cho y tế chuyên khoa chẩn đoán xác định một trường hợp nghi ngờ. Theo hướng này nhiều bộ câu hỏi chẩn đoán hen và bệnh cảnh hen (asthma-like) đã được công bố. Trong số này có thể kể đến đầu tiên là bộ câu hỏi do Ủy ban nghiên cứu y học Anh (MRC) đề xuất năm 1960 [129] và sau đó bổ sung vào những năm 1966, 1986. Trên cơ sở của bộ câu hỏi này, nhiều bộ câu hỏi khác đã được xây dựng như bộ câu hỏi của Viện tim – phổi quốc gia năm 1971, Mỹ [130], bộ câu hỏi của Hiệp hội Lồng ngực Mỹ và Ban bệnh phổi (ATS –DLD), 1978 [130], bộ câu hỏi của Cộng đồng sắt và mỏ châu Âu (ECSC), 1987 [131]. Vào những năm giữa thập kỷ 1980, Hiệp hội Lao và Bệnh phổi xây dựng bộ câu hỏi “ IUATLD 1984 – Bộ câu hỏi chẩn đoán các triệu chứng phế quản”. Mục tiêu của bộ câu hỏi này là tìm kiếm sự kết hợp có giá trị nhất của các câu hỏi triệu chứng để từ đó đưa ra chẩn đoán hen. Đến năm 1986 bộ câu hỏi này được chỉnh sửa ngắn hơn và dễ áp dụng hơn [132]. Tuy nhiên các câu hỏi về triệu chứng lại không dựa trên các nhận xét và đánh giá của thầy thuốc. Điểm giống nhau của các bộ câu hỏi này là không xác định chắc chắn một người có phải hen hay không. Một nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn ở Canada cũng cho nhận xét tương tự về những khó khăn khi áp dụng những bộ câu hỏi này và cho rằng cần thiết kế làm sao để bộ câu hỏi có giá trị chẩn đoán cao [133]. Bản thân bộ câu hỏi cũng có nhiều hạn chế khi áp dụng trong thực hành. Do những khác biệt về ngôn ngữ và tập quán sinh hoạt, bảng câu hỏi thường bị dịch và hiểu sai nghĩa khi áp dụng trên một diện rộng [134]. Theo Jenkins MA và cs (1996) thì chẩn đoán hen cần dựa vào lâm sàng và những thông tin về tiền sử bệnh. Cũng theo tác giả này, trong thực hành lâm sàng, chẩn đoán hen của thầy thuốc là gần với tiêu chuẩn vàng nhất [134]. Năm 2005, Tổ chức chăm sóc ban đầu đường thở quốc tế (IPAG) xây dựng Tài liệu hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh đường thở mạn tính dùng cho thấy thuốc lâm sàng trong đó có Hen, Viêm mũi dị ứng và COPD [135]. Trên cơ sở của các nghiên cứu trước, IPAG đề nghị sử dụng bảng câu hỏi lọc loại bệnh nhân có khả năng hen (likelihood of asthma). Sau đó thầy thuốc lâm sàng cần sử dụng những hướng dẫn chẩn đoán xác định hen, trong đó bao gồm cả các xét nghiệm chuyên khoa và theo dõi hiệu quả điều trị thử. Rõ ràng như vậy sẽ không thực sự cải thiện chất lượng chẩn đoán hen trong một hệ thống y tế đa khoa ít nhiều hoạt động độc lập trong chăm sóc sức khỏe ban đầu như ở Việt Nam. Năm 2009, NV Thành và cs đã nghiên cứu xây dựng các tiêu chuẩn hen tích hợp trong một hệ thống vừa có tính đa khoa vừa có tính chuyên khoa theo kiểu mô hình hình tháp. Khi phân tích trên đường cong ROC (ROC analysis) các tiêu chuẩn này có diện tích dưới đường cong từ 0.81 đến 0.84, độ nhậy và độ đặc hiệu từ 0.72 đến 0.96. Các tiêu chuẩn này cần được áp dụng và đánh giá trong những nghiên cứu tiếp theo [136].

3. Quản lý bệnh hen:

Trong khoảng ba thập niên trở lại đây, sự hiểu biết về bản chất viêm của hiện tượng thu hẹp lòng đường thở, việc đưa vào sử dụng các thuốc kháng viêm dạng hít và tạo ra được các dụng cụ phân phối thuốc dạng xông – hít đã thực sự là những bước tiến mang tính cách mạng trong điều trị hen. Từ những tiến bộ quan trọng này, thuật ngữ “quản lý” hen đã được sử dụng trong thực hành hen. Đối với một trường hợp hen chưa được điều trị: Có 6 nguyên tắc cần đặt ra trong quản lý một trường hợp hen: 1) Đảm bảo môi trường sống không có các tác nhân kích phát hen, 2) Sử dụng thường xuyên thuốc kháng viêm, 3) Thao tác trị liệu hít đúng cách, 4) Được tư vấn hướng dẫn kiến thức về bệnh và cách điều trị, 5) Tiếp cận điều trị bằng thuốc theo phác đồ phân bậc và 6) Theo dõi thường xuyên của y tế. Việc tạo ra và đảm bảo 6 nguyên tắc này là công việc không chỉ của bệnh nhân, của thầy thuốc mà còn có vai trò của cả hệ thống y tế [137]. Có lẽ những đề cập dưới đây sẽ được xem là quá nhiều đối với mỗi lần khám bệnh. Xong một lần khám hen cần hướng tới việc Đảm bảo môi trường sống không có các yếu tố kích phát và Giáo dục bệnh nhân, hai thành phần quan trọng trong điều trị hen. Thông qua khai thác tiền sử, cần nắm được môi trường sống, làm việc của người bệnh, trong đó lưu ý đến các yếu tố có khả năng gây dị ứng và thuốc lá. Bản chất viêm mạn tính trong hen luôn cần được giải thích với bệnh nhân hay bố mẹ bệnh nhi. Tâm lý bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhi thường mong muốn một trị liệu “hết bệnh” thay vì một trị liệu “kiểm soát” và điều này cần được giải thích rõ ràng không chỉ một lần mà có thể nhiều lần. Khái niệm thuốc “cắt cơn” và thuốc “ngừa cơn” luôn là một trong những kiến thức cơ bản mà bệnh nhân cần hiểu.Trên cơ sở này bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhi mới hiểu vì sao cần phải trị liệu đều đặn thuốc kháng viêm, một thứ thuốc mà khi sử dụng không hề đem đến cho bệnh nhân cảm giác cải thiện ngay triệu chứng. Cũng tương tự, kỹ thuật hít thuốc luôn được thầy thuốc và bệnh nhân cho là đơn giản và không để ý. Trong nhiều trường hợp thầy thuốc và bệnh nhân cùng cố gắng tìm cách chuyển hướng điều trị vì cho rằng chỉ định điều trị đã cho là không hiệu quả thay vì kiểm tra cách hít thuốc của bệnh nhân mà chính nó là nguyên nhân làm cho điều trị không hiệu quả. Một điểm quan trọng nữa cần luôn được đánh giá trong mỗi lần khám bệnh là sự tuân thủ điều trị của người bệnh. Người bệnh luôn có xu hướng muốn ngưng điều trị khi triệu chứng giảm bớt. Gắn bệnh nhân với một kế hoạch tự kiểm soát là cách tốt để giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị. Kế hoạch đó có thể là kiểm tra PEF (action plan), có thể là bảng đánh giá kiểm soát hen (ACT) [138]. Xác định yếu tố kích phát là quan trọng trong quản lý điều trị hen. Test da với các dị nguyên nghi ngờ được một số tài liệu hướng dẫn (guideline) khuyến cáo [139,140], tuy nhiên đây lại không phải là xét nghiệm dễ áp dụng trong thực hành thông thường hàng ngày. Test da cần được thực hiện với tất cả các dị ứng nguyên nghi ngờ trong môi trường sống và làm việc của bệnh nhân, thí dụ: con gián, mạt nhà, thú nuôi, nấm mốc… Việc giảm phơi nhiễm với các dị ứng nguyên sẽ giúp bệnh nhân hen đã mẫn cảm với các loại dị ứng nguyên này và kiểm soát hen sẽ tốt hơn, nhất là trẻ em và hen dị ứng người lớn [141]. Đối với người hen, hút thuốc lá làm cho triệu chứng xấu đi và tăng nhanh tốc độ giảm chức năng phổi [142]. Hút thuốc lá thụ động cũng có các tác động bất lợi đối với hen trẻ em và người lớn [143]. Thuốc kiểm soát triệu chứng: Các thuốc dạng hít kích thích beta 2 tác dụng nhanh là các thuốc chủ đạo trong kiểm soát triệu chứng, nhất là trong các cơn cấp. Các thuốc này cũng có thể sử dụng trước các gắng sức để phòng xuất hiện các triệu chứng. Formoterol là thuốc kích thích beta 2 tác dụng chậm duy nhất có khả năng giải quyết triệu chứng nhanh. Tuy nhiên có một số nghiên cứu đề nghị nên tránh trị liệu đơn độc kéo dài bằng thuốc tác dụng chậm vì làm tăng nặng bệnh và tăng tử vong [144,145]. Thuốc kiểm soát hen: Thuốc kháng viêm corticosteroid dạng hít (ICS: Inhaled corticosteroids) là hiệu quả nhất trong số các thuốc kiểm soát hen và hiện nay được xem là trị liệu chuẩn [146]. Sử dụng đều đặn ICS giúp làm giảm triệu chứng, giảm đợt cấp, cải thiện chức năng phổi và chất lượng cuộc sống của người bệnh [140]. ICS liều thấp đơn trị liệu được khuyến cáo như là sự lựa chọn đầu tiên cho điều trị duy trì đối với hầu hết các trường hợp hen [139-146]. Kết hợp thêm thuốc kích thích Beta 2 tác dụng chậm không làm cải thiện các tiêu chí lâm sàng (clinical outcome) nếu như bệnh nhân đã kiểm soát tốt bằng ICS liều thấp [147,148]. Đối với hầu hết bệnh nhân hen, không có khuyến cáo sử dụng trị liệu duy trì ngay từ đầu bằng kết hợp thuốc. ICS liều thấp hoặc trung bình không gây ra các biến chứng nặng nhưng cũng tạo ra các tác dụng ngoại ý nhẹ tại chỗ và toàn thân. Các tác dụng ngoại ý này bao gồm nấm họng, khàn tiếng. Nguy cơ nấm họng sẽ giảm nếu súc họng và nhổ sau khi dùng thuốc hoặc dùng buồng đệm (spacer) có valve. Tỷ lệ gây khàn tiếng thấp, khoảng 2-6%, tuỳ thuộc liều thuốc sử dụng và có thể liên quan tới khả năng đàn hồi của cơ dây thanh. Nhưng biến chứng toàn thân hiếm gặp, chỉ khoảng dưới 1%, do thuốc tác dụng toàn thân với liều rất thấp. Các biến chứng này bao gồm suy thượng thận, thay đổi đậm độ xương, cataracts, glaucom, chậm phát triển [149]. Có thể có các vết thâm tím trên da nhẹ, nhất là người già. Các biến chứng toàn thân cũng giảm nếu sử dụng buồng đệm có valve. Thuốc kháng viêm nhóm biến đổi leukotriene: Các thuốc đối thụ thể leukotriene là các thuốc nhóm kháng viêm không steroid sử dụng trong hen dung nạp tốt, an toàn. Dạng thuốc hiện có trên thị trường Việt Nam hiện nay là Montelukast (Singulaire). Trong nhóm này còn có Zafirlukast. Các thuốc này tác dụng bằng cơ chế phong tỏa đặc hiệu các receptor cysteinyl leukotriene receptor-1. Khi sử dụng đều đặn, thuốc có thể có tác dụng trong hen [150]. Tuy nhiên nhóm này hiệu quả kém hơn ICS cho nên nếu dùng đơn trị liệu thì thuốc này chỉ nên dành cho những bệnh nhân không tỏ ra có hiệu quả hoặc không thể dùng được ICS. Đối với một trường hợp hen không kiểm soát được: Có nhiều nguyên nhân đưa đến không kiểm soát hen tốt. Trước những trường hợp này, thuận lợi nhất là thầy thuốc liệt kê các nguyên nhân thông thường bằng một bảng check-list rồi kiểm tra, đánh giá trên người bệnh để tìm ra nguyên nhân. Meyer S. Balter và cs (2009) (137) đưa ra 9 câu hỏi cần kiểm tra như sau (bảng 3):

Bảng 3. Bảng check-list các yếu tố nguyên nhân trước một trường hợp hen không kiểm soát tốt

Câu hỏi Bàn luận

1. Chẩn đoán hen có đúng không ? (Nên đo chức năng phổi với test hồi phục phế quản nếu chưa làm)

2 Có tuân thủ điều trị đúng không ? (Không tuân thủ điều trị là hiện tượng phổ biến cần kiểm tra).

3 Hít thuốc có đúng cách không ? (Thông thường trong những trường hợp này cần phải kiểm tra tại chỗ để phát hiện)

4 Môi trường sống và làm việc có được kiểm soát tốt các yếu tố kích phát không (đặc biệt là thuốc lá) ? (Một số trường hợp khó xác định cần phải có sự hỗ trợ của các chuyên gia (chuyên khoa Dị ứng lâm sàng, Tâm thần, Tai-Mũi- Họng))

5 Bệnh nhân có triệu chứng ở mũi không ? (Các nhiễm trùng đường hô hấp trên (họng, mũi, xoang) có thể là các yếu tố kích phát hen)

6 Bệnh nhân có bị GERD không ? (Kết hợp GERD và hen đã được chứng minh tuy nhiên bằng chứng để nói rằng kiểm soát GERD sẽ cải thiện kiểm soát hen thì còn chưa rõ ràng. Kiểm soát GERD sẽ cải thiện được triệu chứng hen thí dụ ho, nhưng chưa chắc sẽ cải thiện chức năng phổi [152,153]).

7 Bệnh nhân có sử dụng thuốc nào có thể làm cho bệnh hen xấu đi không ? (Khoảng 10% bệnh nhân hen có biểu hiện bệnh xấu đi khi sử dụng thuốc kháng viêm không-steroid [154]. Một số bệnh nhân cũng có biểu hiện tương tự khi dùng thuốc betablocker, tuy nhiên các thuốc thế hệ mới (atenolol, bisoprolol, metoprolol) chọn lọc hơn trên các beta 1, chủ yếu trên tim, có tác dụng ngoại ý này thấp hơn [155]).

8 Bệnh nhân có bị béo phì không Béo phì làm tăng nguy cơ bị hen, nhất là phụ nữ [156]. Cũng đã có bằng chứng giảm cân làm cải thiện kiểm soát hen [157].

9 Bệnh nhân có biến chứng do hen ? (Các biến chứng nặng có thể là nấm phổi-phế quản dị ứng , viêm mạch u hạt tự miễn (Churg–Strauss vasculitis))

Trong sơ đồ 1 chúng ta đã nói rằng tối ưu hóa điều trị hen theo hướng tăng dần. Trước một trường hợp hen không kiểm soát tốt, những câu hỏi thường được đặt ra là: Nên tăng liều ICS lên hay kết hợp với một nhóm thuốc khác ?, Trị liệu nào là tốt nhất để kết hợp với ICS?. Dược lực thuốc dạng ICS có liều tác dụng đạt đỉnh tương đối ổn định (flat dose – response curve) do vậy sẽ không có thêm lợi ích nếu cố gắng tăng liều hít ICS [138]. Trong trường hợp này, nếu bệnh nhân đã tuân thủ điều trị tốt với ICS (liều tương đương fluticasone 250mcg/ngày) thì nên sử dụng kết hợp thuốc khác, thông thường là nhóm kích thích Beta 2 tác dụng kéo dài. Kết hợp thêm thuốc kích thích Beta 2 tác dụng kéo dài để giảm liều ICS với kết quả đã được chứng minh là giảm đợt cấp, giảm nhu cầu sử dụng thuốc triệu chứng, giảm cơn về đêm và cải thiện chất lượng cuộc sống tương đương với tăng gấp đôi liều ICS [158,159]. Tương tự nếu kết hợp thêm thuốc nhóm biến đổi leukotriene với ICS thì sẽ thu được kết quả tốt hơn là sử dụng đơn độc từng thuốc [160,161]. Vấn đề chính ở đây là kết hợp thuốc như thế nào?. Hầu hết các nghiên cứu đều khuyến cáo kết hợp ICS với kích thích beta 2 tác dụng kéo dài vì có hiệu quả cải thiện chức năng phổi [162]. Kết quả này tốt hơn so với kết hợp nhóm biến đổi leukotriene hay tăng liều ICS. Như vậy, hai thuốc ICS và kích thích Beta 2 kết hợp cùng trong một chế phẩm sẽ giúp cho bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị tốt hơn, giảm được việc không tuân thủ điều trị ICS và chỉ điều trị kích thích Beta 2 kéo dài đơn độc. Ở một số bệnh nhân, đáp ứng với thuốc nhóm biến đổi leukotriene tỏ ra tốt hơn so với thuốc nhóm kích thích Beta 2 kéo dài. Những bệnh nhân này không dự đoán trước được. Tuy nhiên họ thường có tình trạng viêm đường hô hấp trên như viêm mũi dị ứng, polype mũi [163], hoặc nhậy cảm với acetylsalicylic acid [164] hoặc có biểu hiện co thắt bất thường phế quản khi gắng sức [165]. Tuy nhiên cũng nên cần khởi đầu điều trị bằng trị liệu cơ bản, nếu không hiệu quả thì thuốc nhóm biến đổi leukotriene là một giải pháp thay thế. Một sự lựa chọn khác là theophylline kết hợp. Thuốc này do có những hạn chế tác dụng phụ nên không được sử dụng phổ biến trong thực hành. Thuốc này cũng nên là một lựa chọn cho những trường hợp trị liệu kích thích Beta 2 và biến đổi leukotriene không hiệu quả [139,140]. Hiện nay chưa thấy trên thị trường Việt Nam nhưng các nghiên cứu và GINA cũng khuyến cáo sử dụng kháng IgE (Omalizumab). Thuốc có tác dụng phong tỏa sự kết hợp của IgE lên bề mặt mast cells từ đó làm giảm các chất hóa học trung gian trong sự gia tăng đáp ứng đối với các dị ứng nguyên. Đối với những trường hợp điều trị không kết quả với trị liệu cơ bản, nhất là những trường hợp hen dị ứng nặng, hen có tăng IgE huyết thanh, liệu pháp điều trị này đã được chứng minh có hiệu quả tốt trên trẻ từ 12 tuổi trở lên và người lớn [166,167]. Cromolyn và Nedocromil là hai chế phẩm khác nhau nhưng có cùng một cơ chế tác dụng. Chúng có đặc tính kháng viêm. Cơ chế của hai thuốc này liên quan đến khả năng phong tỏa kênh Clo [168], điều hòa phóng thích các chất trung gian hóa học và ngưng tập bạch cầu ái toan [169]. Cả hai chế phẩm đều có tác dụng ngăn ngừa co thắt phế quản tạo ra do dị ứng nguyên [170], do gắng sức [171] do khí dung, do khí lạnh [172] và khí dung bradykinin [173].

4. Cơn hen cấp

Sinh bệnh học: Cơn hen cấp là một tình trạng cấp cứu thông thường ở các phòng cấp cứu và điều trị tích cực. Các yếu tố kích phát (YTKP) gây ra đợt cấp hen thông qua khả năng tạo ra tình trạng viêm đường thở hoặc co thắt phế quản cấp tính hoặc cả hai. Các YTKP rất đa dạng, khác nhau giữa người này và người khác, thay đổi theo thời gian. Các yếu tố chính trong lâm sàng là các dị ứng nguyên trong nhà, ngoài nhà, có thể là bụi, nhiễm khuẩn (quan trọng nhất là virus), gắng sức, thay đổi thời tiết, thực phẩm, thuốc. Cơ chế của hiện tượng thu hẹp cấp tính lòng đường thở khác nhau tùy thuộc vào yếu tố kích thích. Các dị ứng nguyên tạo ra tình trạng co thắt phế quản bằng cách kết hợp với các IgE đặc hiệu và phóng thích các chất hóa học trung gian từ các tế bào mast, bao gồm histamine, prostaglandins và leukotrienes. Tình trạng thu hẹp cấp tính cũng có thể theo một cơ chế khác là kích thích các reflexes thần kinh tại chỗ hoặc trung tâm mà bản thân đường thở bệnh nhân hen luôn tăng phản ứng với các kích thích. Tình trạng thu hẹp lòng đường thở cũng được tạo ra bởi phù thành phế quản có hay không kết hợp với co cơ trơn. Tình trạng tăng tính thấm mao mạch và thoát dịch từ mao mạch là nguyên nhân dẫn đến phù nề niêm mạc đường thở. Tình trạng thu hẹp lòng đường thở tăng dần do tình trạng viêm và / hoặc tăng trương lực cơ trơn phế quản là hai hiện tượng bệnh lý chủ đạo trong sinh bệnh học cơn hen. Trở kháng đường thở từ đó sẽ gia tăng dẫn đến thông khí cạm và mất tương xứng thông khí / tưới máu (V˙/Q˙). Nếu tình trạng này không được giải quyết, tình trạng suy hô hấp xuất hiện là kết quả của tăng công hô hấp, khuếch tán khí không hiệu quả, kiệt sức cơ hô hấp. Những rối loạn thông khí xảy ra trong cả thì hít vào và thở ra có thể đánh giá bằng đo chức năng phổi đơn giản như PEFR và FEV1. Khi tình trạng tắc nghẽn thở ra đủ năng để tạo ra thông khí cạm, dung tích dự trữ chức năng và thể tích cặn tăng lên. Hiện tượng này có thể nhìn thấy rõ trên xquang ngực với hiện tượng lồng ngực căng dã, cơ hoành bị hạ thấp và phẳng. Lực co hồi của phổi và lồng ngực cuối thì thở ra sẽ làm gia tăng áp lực trong phổi mà chúng ta gọi là hiện tượng tăng áp lực cuối thì thở ra nội sinh (PEEF nội sinh). Tình trạng ứ khí động học trong lồng ngực có thể tác động nặng lên hoạt động tim. PEEP nội sinh làm tăng hậu tải thất phải. Những thay đổi áp lực trong phổi, trong khoang màng phổi có ảnh hưởng sâu sắc tới tuần hoàn trở về, thất phải và hoạt động thất trái, cung lượng tim. Thí dụ, trong thì thở ra gắng sức, áp lực tăng cao trong lồng ngực làm giảm tuần hoàn trở về và giảm đổ đầy thất phải. Các tác động này có thể ảnh hưởng cấp tính đối với tim trái (biểu hiện bằng mạch nghịch thường trên lâm sàng). Nếu duy trì, tình trạng này cũng tác động mạn tính lên tim trái, gây thiếu máu cơ tim và suy tim [174]. Trong cơn hen nhẹ tới trung bình có thể có giảm oxy máu. Trong cơn hen nặng có thể có giảm carbondioxide và kiềm hô hấp kèm theo. Nếu tình trạng co thắt phế quản nặng không được cải thiện, tình trạng khí máu có thể chuyển sang tăng carbondioxide do giảm thông khí phế nang nặng và toan chuyển hóa do tăng chuyển hóa yếm khí của các cơ hô hấp. Triệu chứng lâm sàng và chức năng phổi có thể cải thiện trong khi oxy máu vẫn chưa trở về bình thường hay nói một cách khác không có sự tương quan chặt chẽ giữa triệu chứng chức năng và khí máu [175]. Cơ chế có thể là do các phế quản nhỏ vẫn trong tình trạng viêm và co thắt tạo ra sự mất tương xứng thông khí / tưới máu. Tình trạng tăng carbondioxide và tăng áp lực trong lồng ngực có thể đưa đến tăng áp lực nội sọ và các biến chứng thần kinh [176,177].

Diễn biến: Có hai dạng bệnh cảnh tiến triển trong cơn hen. Khi tình trạng viêm đường thở chiếm ưu thế, bệnh nhân có tiến triển xấu dần về lâm sàng và chức năng (nhiều giờ, nhiều ngày, thậm trí nhiều tuần), gọi là khởi bệnh dạng type 1, kiểu chậm. Dạng khởi đầu này chiếm đa số trên những trường hợp cơn hen cấp người lớn khám cấp cứu [178-182]. Nhiễm khuẩn hô hấp trên thông thường là các yếu tố kích phát phổ biến và những bệnh nhân này tỏ ra là đáp ứng chậm với điều trị. Cơ chế viêm đường thở trong đợt cấp có thể thông qua viêm dị ứng với tăng bạch cầu ái toan trong đường thở. Với một tỷ lệ thấp hơn, một số cơn hen cấp ưu thế với tình trạng co thắt phế quản và bệnh nhân thường khởi bệnh bằng cơn đột ngột, còn gọi là type 2, dạng kịch phát. Đặc tính cơn xuất hiện nhanh trong vài giờ. Trong những trường hợp này, các dị ứng nguyên hô hấp, gắng sức, stress tâm lý là các yếu tố kích phát phổ biến nhất. Những bệnh nhân này lại có đáp ứng điều trị nhanh và hoàn toàn. Cơ chế viêm trong đường thở có vẻ không giống với type 1 vì trong đường thở có tăng ưu thế bạch cầu đa nhân trung tính [183].

Hen gây tử vong: Theo thống kê ở nhiều nước, tỷ lệ tử vong trong hen gia tăng trong khoảng thời gian từ những thập niên 60 đến thập niên 80 thế kỷ trước, nhưng sau đó dừng lại và có khuynh hướng giảm xuống [184-188]. Sự thay đổi theo chiều hướng giảm này được cho là chúng ta đã có nhiều tiến bộ trong quản lý hen, nhất là trong chăm sóc ban đầu. Tuy nhiên, tử vong vẫn xảy ra trong nhóm bệnh nhân kiểm soát hen không tốt trong khoảng thời gian nhiều ngày hoặc nhiều tuần trước khi xảy ra cơn hen nặng [189,190]. Tình huống này xảy ra khoảng 60-90% các trường hợp hen người lớn nặng tử vong hay đe dọa tử vong [191,192]. Điều ghi nhận này cho chúng ta thấy rất nhiều bệnh nhân có một cửa sổ cơ hội để nhận biết về khả năng cơn hen nặng có thể xảy ra và có thể có tác động sớm để ngăn chặn. Hiếm khi hen gây tử vong xảy ra một cách đột ngột. Như vậy có thể nói hầu hết tử vong do hen có thể ngăn chặn được. Hầu hết các trường hợp cơn hen nặng tử vong xảy ra ở nhà, ở nơi làm việc hoặc trên đường tới bệnh viện. Phân tích các yếu tố tiên lượng cho thấy hầu hết các trường hợp tử vong đều có tiền sử nhập viện nhiều lần, nhất là nhập viện có thở máy [193,194]. Tuy nhiên, số các trường hợp có tiền sử nhập viện nhiều lần và thở máy thấp, chỉ là 36% và 6% [191,195]. Các yếu tố nguy cơ khác cũng được đề cập là tâm thần, rối loạn tâm lý, sử dụng ma túy. Nguyên nhân được xem là quan trọng gây tử vong trong đợt cấp là loạn nhịp tim. Một cách lý thuyết, hiện tượng này có khả năng do giảm kali máu và khoảng QT kéo dài, một trong các tác dụng ngoại ý của liều cao thuốc kích thích Beta 2 [196-198]. Tuy vậy, trên một số nghiên cứu có cơn hen nặng đe dọa tử vong người ta lại nhận thấy số trường hợp loạn nhịp ít hơn so với cơn nhanh và chậm xoang [199]. Việc cho rằng sử dụng liều cao kích thích Beta 2 làm tăng tử vong sẽ là không có cơ sở chắc chắn vì tỷ lệ tử vong luôn gắn với hen nặng và hen nặng luôn gắn với dùng liều cao kích thích Beta 2. Mối liên hệ này có thể không phải là mối liên hệ nhân quả. Giả thiết tử vong trong bệnh cảnh hen nặng do ngạt và giảm oxy máu nặng có vẻ hợp lý hơn. Giả thiết này được chứng minh bằng giải phẫu tử thi những trường hợp tử vong cho thấy hầu hết bệnh nhân đều có tình trạng bít tắc trầm trọng phế quản với các nút nhầy và phổi căng trướng quá mức (hyperinflation) [200]. Điều này cho thấy có vẻ như là không có nhiều các trường hợp tử vong mà không có tắc nghẽn nặng phế quản. Như vậy, co thắt phế quản nặng và hiện tượng tạo ra các nút nhầy phế quản là cơ chế quan trọng gây tử vong trong hen.

Xử trí ban đầu ở phòng khám cấp cứu:

Đánh giá: Đây là một tình huống cấp cứu nên cần chẩn đoán và điều trị khẩn cấp. Đánh giá tình trạng cơn hen là một quá trình gồm hai lượng giá: tình trạng nặng của bệnh và đáp ứng của tình trạng này với điều trị. Việc đánh giá này cần phân tích trên một số yếu tố.

Tiền sử bệnh: Như trong phần phân tích diễn biến đã đề cập, những thông tin tiền sử cần thiết phải biết là thời gian khởi bệnh, mức độ nặng của các triệu chứng so với các lần trước, đang sử dụng thuốc gì, vừa mới sử dụng thuốc gì, đặc điểm điều trị của những lần cấp cứu trước, những rối loạn tâm lý. Đây là những yếu tố nguy cơ có thể có tác động đến hiệu quả cấp cứu. Một số tình trạng bệnh lý có thể giống với hen phế quản hoặc làm cho chẩn đoán hen trở nên phức tạp. Khi khai thác tiền sử, nếu một bệnh nhân, nhất là người lớn, không có tiền sử hen thì cần nghĩ đến việc chẩn đoán phân biệt với một bệnh khác [201]. Suy tim xung huyết, nhất là suy tim trái hoặc hẹp hai lá có biểu hiện bằng những đợt khó thở với tiếng thở khò khè. Trong các chẩn đoán cần phân biệt với hen thì COPD là phổ biến nhất và khó nhất. Trên những người trên 40 tuổi, chẩn đoán phân biệt đôi khi là không thể [202]. Các bệnh đường hô hấp trên, đường thở lớn (thanh quản, khí quản) với rất nhiều nguyên nhân cũng có thể tạo ra triệu chứng khó thở, tiếng khò khè khu trú. Nếu mô tả thì đó là tiếng thở rít (stridor) ở thì hít vào thì đúng hơn. Thuyên tắc phổi nhỏ (small emboli) tái diễn có thể biểu hiện bằng cơn khó thở và, cũng rất hiếm, nghe thấy tiếng khó khè. Cuối cùng, những cơn khó thở khi nghỉ có thể do hội chứng tăng thông khí.

Khám lâm sàng: Rất cần chú ý tới biểu hiện bên ngoài của bệnh nhân. Bệnh nhân hen trong tình trạng nặng thường phải ngồi, thở co kéo nặng cơ hô hấp phụ. Đây là các dấu hiệu khiến thầy thuốc không thể bỏ qua. Các dấu hiệu khác cần ghi nhận là nhịp thở tăng (>30 lần/phút), nhịp tim nhanh (>120 lần /phút), mạch nghịch thường (>12mmHg) là các biểu hiện của tình trạng hen nặng. Tuy nhiên từ nhiều nghiên cứu lâm sàng lớn cho thấy có trên 50% số bệnh nhân cơn hen nặng nhịp tim trong khoảng 90-120 lần/phút. Như vậy chỉ có khoảng 15% số bệnh nhân cơn hen nặng có nhịp tim trên ngưỡng 120 lần/phút [203]. Nhìn chung khi điều trị tình trạng tắc nghẽn cải thiện, nhịp tim giảm mặc dù vẫn còn tăng do dùng thuốc dãn phế quản do thuốc có có tác dụng chronotropic. Xác định rõ đâu là nhịp tim tăng do tình trạng suy hô hấp, đâu là dùng thuốc là khó. Nếu bệnh nhân cảm thấy hoặc được ghi nhận khách quan là cải thiện tình trạng khó thở nhưng nhịp tim vẫn nhanh và nhất là có rung nhẹ thì nhiều khả năng là nhịp tim nhanh do dùng thuốc.

Đánh giá khách quan tình trạng tắc nghẽn đường thở: Diễn biến xấu đi của một cơn hen một phần là do đánh giá ban đầu mức độ nặng của tình trạng tắc nghẽn không đúng mức. Tuy nhiên mức độ nặng của tình trạng tắc nghẽn lại không thể đánh giá một cách chính xác bằng biểu hiện lâm sàng và thông qua khám thực thể [204]. Đo chức năng phổi sẽ cung cấp những thông tin khách quan nhưng vì nhiều lý do lại khó thực hiện trong thực hành. Việc đánh giá này có thể thực hiện được sau khi xử trí ban đầu và thời gian tiếp sau đó. Ở bệnh nhân trên 5 tuổi có thể đo PEFR bằng peak flowmeter hoặc FEV1 bằng spirometry. Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy sự tương quan giữa hai cách đo này. Giá trị PEFR thường dao động nhiều hơn trong tình bệnh nặng hơn và đánh giá thấp hơn tình trạng suy chức năng phổi. Tuy nhiên đo PEFR luôn dễ thực hiện hơn trong hoàn cảnh cấp cứu. Trên bệnh nhân trong hoàn cảnh cấp cứu, kết quả đo được với PEFR và FEV1 cho các giá trị khá khác nhau. Khoảng 55% bệnh nhân có giá trị < 40% giá trị bình thường và 20% bệnh nhân có giá trị từ 40-60% giá trị bình thường [205-209].

Đo oxy ngón tay: Đo bão hòa oxy đầu ngón tay (SpO2) là cần thiết cho tất cả bệnh nhân vào cơn hen cấp để xác định có hay không giảm oxy máu. Đánh giá này còn cho phép theo dõi diễn biến trong quá trình điều trị. Mục tiêu của điều trị cấp cứu là duy trì được giá trị SpO2 từ 92% trở lên. Tuy nhiên giá trị SpO2 không giúp cho dự đoán được tiên lượng bệnh nhân có phải nhập viện hay không [210].

Khí máu động mạch (KMĐM): Nói chung phân tích khí máu động mạch không thực sự là cần thiết cho tất cả bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị. Việc điều trị có thể xúc tiến ngay khi có kết quả SpO2. Sau xử trí ban đầu, nếu SpO2 không cải thiện thì phân tích khí máu là cần thiết. Tuy nhiên với theo dõi tốt bằng SpO2 thì không cần thực hiện KMĐM. Đánh giá lâm sàng và đáp ứng điều trị là cũng đủ để quyết định có đặt nội khí quản và thở máy hay không, không nhất thiết phải chờ kết quả KMĐM [211].

Xquang ngực: Xquang ngực có vai trò rất hạn chế trong đợt cấp hen. Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng bất thường có liên quan trên xquang ngực bệnh nhân người lớn trong cơ hen không biến chứng là rất ít và không có ích trong xử trí cấp cứu. Chỉ trong các trường hợp nghi ngờ tràn khí màng phổi, những bệnh nhân không đáp ứng với xử trí ban đầu tích cực 6-12 giờ thì xquang ngực là cần thiết [212-214].

Monitor tim: ECG là đánh giá cần thiết trong điều kiện nhập viện nhưng monitor tim là không cần thiết thực hiện thường quy. Monitor tim là cần thiết trong những trường hợp có tiền sử bệnh tim, bất thường trên ECG hay người già [215]. Một số bất thường trên điện tim liên quan đến cơn hen cấp như đã đề cập ở phần trên sẽ trở lại bình thường sau vài giờ xử trí.

Đáp ứng điều trị: Đánh giá đáp ứng điều trị, nhất là xử trí ban đầu là rất quan trọng. Điều này giúp cho tiên lượng cần phải điều trị tích cực tiếp theo hay không, cần nhập viện hay nhập khoa chăm sóc đặc biệt. Đáp ứng xử trí ban đầu ở tại nhà, ở phòng khám là yếu tố dự đoán tốt hơn so với những biểu hiện nặng ban đầu cho quyết định nhập viện [216-219]. Trong các dấu hiệu, PEFR hoặc FEV1 sau 30 phút là quan trọng nhất để dự đoán tiên lượng. Đáp ứng sớm bằng giá trị PEFR tăng trên 50L/phút và >40% giá trị bình thường là dấu hiệu tốt.

Điều trị:

Điều trị cần theo đánh giá mức độ nặng của cơn hen. Mục tiêu cần đạt được là duy trì ngưỡng oxy máu tối thiểu như đã nêu bằng cung cấp bổ sung oxy, cải thiện tình trạng thu hẹp lòng đường thở bằng thuốc dãn phế quản tác dụng nhanh dạng hít (kích thích Beta 2 hoặc kháng Cholinergic), giảm nhanh tình trạng viêm đường thở và phòng cơn tái phát bằng sử dụng sớm corticosteroid toàn thân.
Oxy: Do tình trạng giảm oxy máu theo cơ chế mất tương xứng thông khí / tưới máu nên thông thường điều chỉnh oxy máu là đơn giản bằng thở oxy qua xông mũi 1-3 lít/phút. Một nghiên cứu ngẫu nhiên phân tích so sánh hiệu quả oxy liều 28% với 100% trong cơn hen cấp cho thấy rằng bệnh nhân thở oxy 28% sẽ giảm PaCO2 trong khi nhóm thở 100% sẽ tăng PaCO2 nhất là khi có PaCO2 trước oxy > 40mmHg [220]. Như vậy hướng dẫn sử dụng oxy trong lâm sàng nên khuyến cáo theo dõi và trên cơ sở này cho y lệnh xử trí hơn là đề nghị một liều lượng cố định nào đó. Như vậy luôn cần một thông tin xác định tình trạng oxy máu trước khi chỉ định liều lượng oxy.

Kích thích Beta 2: Thuốc kích thích Beta 2 tác dụng nhanh dạng hít là các thuốc được lựa chọn trong xử trí cơn hen. Các thuốc dạng này có tác dụng nhanh, tác dụng phụ ít. Salbutamol là thuốc được sử dụng rất rộng rãi có khởi đầu tác dụng trong 5 phút và thời gian tác dụng trong 6 giờ. Các thuốc khác trong nhóm này gồm Metaproterenol, Terbutaline và Fenoterol. Các thuốc có tác dụng dài không nên khuyến cáo sử dụng trong điều trị cấp cứu vì làm tăng nguy cơ độc tính [221,222]. Tiêm dưới da Epinephrine vẫn là thuốc được viết trong phác đồ xử trí cơn hen nặng nguy kịch. Tuy nhiên chỉ nên chỉ định khi thuốc dạng khí dung không kiểm soát được vì thuốc này có tác dụng phụ rất rõ trên tim so với thuốc khí dung. Sử dụng các thuốc kích thích Beta 2 vẫn còn có những điều chưa thống nhất: thuốc sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch hay khí dung, liều và khoảng cách liều, thuốc MDI bằng buồng đệm hay khí dung bằng máy liều nhỏ, khí dung bằng máy liên tục hay cách khoảng. Sử dụng thuốc bằng đường khí dung có tác dụng nhanh hơn, ít tác dụng phụ hơn, hiệu quả dãn phế quản tốt hơn thuốc đường toàn thân. Mặc dù một số nơi vẫn còn thói quen sử dụng thuốc đường tĩnh mạch trong trường hợp bệnh nặng nhưng bằng chứng không ủng hộ việc này [223]. Thuốc dùng đường tĩnh mạch chỉ thực sự nên sử dụng khi bệnh nhân sử dụng không hiệu quả thuốc dạng xông hít (do ho nhiều, thở yếu) hay diễn biến xấu đi mặc dù đã khí dung thuốc [224]. Liều và khoảng cách liều tùy thuộc vào cách đáp ứng của từng người và tình trạng tắc nghẽn. Nhiều nghiên cứu đã ủng hộ việc dùng liều cao nhắc lại. Mục tiêu của điều trị tạo ra hiệu quả kích thích Beta 2 mạnh nhất và giảm tác dụng phụ. Những trường hợp cơn hen thoái lui chậm (sau trong khoảng thời gian 2-3 giờ) thường liên quan đến tình trạng viêm đường thở và trong trường hợp này điều trị kích thích Beta 2 cần kéo dài thời gian hơn. Liều cao thuốc kích thích Beta 2 có thể đạt được với sử dụng MDI qua buồng đệm có valve một chiều hay khí dung bằng máy [225-227]. Đây là điều quan trọng trong xử trí cơn hen nặng ở phòng cấp cứu. Thời gian dùng thuốc cho một lần hít qua buồng đệm là 1-2 phút, trong khi dùng máy khí dung là 15-20 phút. Dùng thuốc toàn thân luôn gắn liền với tác dụng phụ nhiều hơn. Các tác dụng phụ thông qua các receptor cơ trơn trên mạch (tim nhịp nhanh, loạn nhịp nhanh), cơ bám xương (rung cơ, giảm kali máu do kali chạy vào trong tế bào cơ), và chuyển hóa tầm tế bào (chuyển hóa mỡ và carbohydrate). Kích thích Beta 2, nhất là dùng thuốc tĩnh mạch, làm tăng cường chuyển hóa glucose và glycogen, kèm theo tăng tạo pyruvate đưa đến toan chuyển hóa.

Các bằng chứng về việc dùng liều cao kích thích Beta 2 đã cho rằng xịt 4 nhát Salbutamol (100mcg/liều) trong mỗi 10 phút (tổng cộng là 2.4mg/giờ) hoặc 2.5mg/khí dung mỗi 20 phút (tổng cộng 7.5mg/giờ) là đủ tạo ra tác dụng dãn phế quản, nồng độ thuốc trong máu thấp và giảm thiểu tác dụng phụ [228-230]. Ở một số trường hợp, có thể nâng liều này nếu đánh giá thấy không đáp ứng tốt. Tuy nhiên cũng cần phải nhấn mạnh lại một lần nữa rằng liều và khoảng cách liều luôn được cân nhắc trên mức độ nặng lúc khởi trị và đánh giá đáp ứng, nhất là sau 1 giờ. Với thuốc khí dung, nên bổ sung 4ml dung dịch nước pha (nước cất hoặc nước muối) để giảm lượng thuốc mất trong quá trình khí dung, tăng làm ẩm khí thở vào và với lưu lượng oxy 6-8L/phút là đủ để tạo ra các hạt thuốc kích thước đủ nhỏ ở đầu ra và với thời gian khí dung vừa đủ.

Kháng cholinergic (KC): Hiện nay ở Việt Nam thuốc này đã được sử dụng khá phổ biến trong lâm sàng. Lý do để sử dụng thuốc này là khả năng tác động của thuốc vào tình trạng tăng trương lực thần kinh phế vị trên đường thở trên bệnh nhân cơn hen cấp. Tuy nhiên vai trò của thuốc này là không rõ ràng bằng thuốc kích thích Beta 2. Ipratropium bromide (IB) hít có hiệu quả dãn phế quản kém kích thích Beta 2 trong xử trí ban đầu cơn hen cấp người lớn. Tuy nhiên nếu sử dụng đồng thời cả hai nhóm thuốc này thì hiệu quả sẽ tốt hơn so với dùng từng thuốc riêng lẻ. Các phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu cho thấy rằng kết hợp hít KC sẽ cho tác dụng cộng trong sử trí cơn hen cấp trên cả trẻ em và người lớn khi đang điều trị bằng kích thích Beta 2. Điều này là đáng lưu ý vì nó sẽ giúp giảm tác dụng phụ nếu cần phải dùng kích thích Beta 2 liều cao. Hiệu quả dãn phế quản trong xử trí ban đầu sẽ giúp cho giảm nhập viện, giảm nằm ICU và như vậy cũng làm giảm chi phí điều trị [231-234]. Liều 4 nhát MDI hít (80mcg) mỗi 10 phút qua buồng đệm hay 500mcg /liều khí dung bằng máy mỗi 20 phút trong xử trí ban đầu là có hiệu quả tốt.

Corticosteroids (CRS): CRS toàn thân nên được sử dụng trong xử trí ban đầu trong tát cả các cơn hen từ mức độ trung bình trở lên. Thuốc kháng viêm CRS không làm dãn phế quản mà ức chế quá trình viêm nên không có tác dụng tức thì mà làm ổn định hiệu quả dãn phế quản của xử trí ban đầu. Hai phân tích hệ thống [234, 235a] nhận thấy 1) CRS toàn thân nên được sử dụng 6- 24 giờ để cải thiện chức năng phổi, 2) Thuốc tĩnh mạch hay uống tỏ ra là có tác dụng tương đương trên hầu hết bệnh nhân cơn hen cấp, 3) Mặc dù không xác định được liều – tác dụng cố định nhưng nói chung hiệu quả trên chức năng phổi đạt được cao hơn và nhanh hơn với liều trung bình và cao. Tác dụng này sẽ không tăng thêm (plateau) nếu sử dụng liều rất cao. Với liều 800mg hydrocortisone hoặc 160mg methylprednisolone chia thành 4 liều / ngày nói chung là đủ cho hầu hết bệnh nhân [235b]. Có bằng chứng cho rằng ICS có thể cho kết quả sớm, < 3 giờ. Hiệu quả tác dụng nhanh này cho thấy ICS có tác dụng tại chỗ (co mạch niêm mạc đường thở, tăng hiệu ứng sinh lý adrenergic bằng cách tăng đáp ứng của các thụ thể thần kinh hậu sinap) [237,238]. Một phân tích meta-analysis hít [239] kết luận rằng sử dụng ICS trong cơn hen cấp làm giảm nhập viện so với giả dược. Tuy nhiên, không rõ là khi đã dùng CRS toàn thân thì ICS có còn hiệu quả như vậy nữa hay không. Cũng phân tích này cho thấy rõ lợi ích của kết hợp ICS với kích thích Beta 2 hoặc IB liều cao, nhất là đối với các trường hợp hen nặng. Kết hợp CRS toàn thân cũng làm giảm tái phát sau cơn cấp [240]. CRS uống với liều 40-60mg prednisone hoặc prednisolone / ngày, trong 7-14 ngày là đủ. Cũng có một số nghiên cứu cho rằng liều cao ICS đơn độc cũng có thể có hiệu quả như thuốc uống với hen nhẹ ở thời điểm xuất viện [241]. Theophylline: Nếu điều trị đơn độc, Theophylline tác dụng kém hơn kích thích Beta 2 trong xử trí cơn hen cấp ở phòng khám cấp cứu [242]. Kết hợp truyền tĩnh mạch Aminophylline với kích thích Beta 2 hít không làm tăng thêm lợi ích một cách có ý nghĩa nhưng làm tăng các tác dụng phụ như rung cơ, nôn ói, kích thích, tim nhanh [243]. Những kết luận này đã tạo ra sự thống nhất trong các tài liệu hướng dẫn mà chúng ta có hiện nay rằng không khuyến cáo điều trị thuốc này thường quy đối với cơn hen cấp. Các thuốc nhóm này nên dành cho những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị chuẩn. Trong trường hợp này, một liều tải (loading dose) 6mg/kg trong 30phút (khoảng 1 ống Aminophylline 2ml 0.24g/ml cho một người trên 50kg), sau đó duy trì bằng truyền tĩnh mạch 0.5mg/kg/giờ với ngưỡng Theophylline máu được khuyến cáo là 8-12mcg/mL. Nên lưu ý xét nghiệm Theophylline máu trên những bệnh nhân đã dùng Theophylline trước đó [202]. Magnesium Sulfate: Thuốc này được đề xuất sử dụng đầu tiên cho cơn hen cấp vào năm 1936. Cơ chế tác động của thuốc được giải thích bằng magnesium phong tỏa các kênh calci trên tế bào cơ trơn từ đó làm mất khả năng co cơ trơn [244]. Nhìn chung đây là thuốc an toàn trong sử dụng và rẻ. Sử dụng trong lâm sàng liều 1.2-2g tĩnh mạch trong 20 phút. Tuy nhiên hiệu quả điều trị của thuốc này cũng chưa chứng minh được rõ ràng và người ta không khuyến cáo sử dụng thường quy [245-247]. Heliox: Ở điều kiện bình thường, luồng khí thở của chúng ta chủ yếu là di chuyển theo kiểu lớp. Khi tốc độ thở nhanh, khi lòng đường thở bị thu hẹp nặng, luồng khí thở di chuyển theo kiểu hỗn loạn. Di chuyển luồng khí theo kiểu hỗn dẫn đến hai biến chứng trong tình trạng cơn hen cấp: 1) Với bất kỳ mức độ tắc nghẽn nào thì kiểu di chuyển khí này cũng làm tăng thêm công hô hấp và tăng nguy cơ là gia tăng thông khí cạm (dynamic hyperinflation) và 2) Di chuyển khí theo kiểu hỗn hợp sẽ làm cho phân phối thuốc khí dung vào đến đường thở nhỏ khó khăn hơn bởi vì dòng khí sẽ tác động và làm lắng đọng thuốc trên thành đường thở trước khi tới được vị trí mong muốn. Dòng khí hỗn hợp như vậy sẽ giảm nếu khí thở có đậm độ thấp và có độ quánh cao hơn không khí. Heliox (khí helium và oxygen) tạo ra một dạng khí như vậy và có thể sử dụng cho bệnh nhân trong cơn hen cấp. Với hô hấp khí này thì việc co thở oxy với liều cao sẽ làm mất tác dụng mong muốn vì đậm độ khí helium cần trên 70% mới có ý nghĩa. Nếu bệnh nhân chỉ cần thở oxy bổ sung với liều thấp mà vẫn đảm bảo SpO2> 92% thì khí heliox trộn với thuốc sẽ giúp thuốc vào phổi tốt hơn [248,249]. Tuy nhiên với phân tích meta-analysis từ các nghiên cứu người ta vẫn chưa chứng minh được hiệu quả hơn hẳn của khí dung bằng heliox so với khí dung bằng oxy [250].

Nhóm biến đổi Leukotriene: Ngoài vai trò trong quản lý hen mạn tính, nhiều nghiên cứu cũng đã chứng minh được hiệu quả của thuốc trong xử trí cơn hen cấp [251,252]. Hai liều Zafirlukast uống (20mg và 160 mg) chỉ định ở phòng khám cấp cứu giúp cải thiện được chức năng phổi và giảm khó thở. Montelukast tĩnh mạch có thể cho tác dụng nhanh hơn nhưng cải thiện FEV1 không hơn nhiều so với giả dược trong những trường hợp đáp ứng không tốt với kích thích Beta 2 [253]. Tuy nhiên cũng chưa có bằng chứng rõ ràng sử dụng các thuốc nhóm này trong cấp cứu có tác dụng hơn so với trị liệu thường quy.

Kháng sinh: Rất rõ ràng rằng nhiễm virus có một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học đợt cấp [254]. Cảm cúm do Rhinoviruses là yếu tố kích phát quan trọng trong cả hen người lớn và trẻ em [255]. Cũng có bằng chứng cho rằng có sự kết hợp nhiễm trùng, nhất là Chlamydia pneumoniae trong đợt cấp hen [256]. Như vậy trong đa số các trường hợp kháng sinh là không cần thiết. Tuy nhiên nhiều trường hợp kháng sinh được sử dụng với lý do có tăng đàm và đàm mủ. Tuy nhiên điều này cũng không hợp lý vì phân tích đàm trong những trường hợp này người ta thấy tăng bạch cầu ái toan chứ không phải là đa nhân trung tính. Kháng sinh chỉ nên cho khi bệnh nhân có sốt, đàm nhiễm trùng thực sự với tăng bạch cầu đa nhân trung tính, viêm xoang cấp.

Xem xét xuất viện hay cần nhập viện:

Đánh giá đáp ứng lâm sàng và Spirometry sau 2-3 giờ xử trí ở phòng khám cấp cứu để quyết định bệnh nhân có thể xuất viện hay cần phải nhập viện. Nếu lâm sàng không cải thiện hoặc cải thiện không thực sự rõ ràng (vẫn thở khò khè, vẫn co kéo cơ hô hấp phụ), nếu bệnh nhân vẫn cần phải thở oxy, nếu PEF hay FEV1 vẫn < 40% giá trị ước tính thì cần nhập viện. Nếu bệnh nhân không nằm trong các tình huống trên thì có thể điều trị và theo dõi tại nhà. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng tái cơn nhanh sau khi xuất viện là không phổ biến [235]. Cần theo dõi ít nhất 30 phút sau xử trí liều cuối kích thích Beta 2 trước khi đảm bảo cơn hen đã được khống chế trước khi cho xuất viện. Thời gian lưu ở phòng khám thông thường là 3-4 giờ. Khi xuất viện, bệnh nhân cần được tiếp tục uống CRS ít nhất 7-14 ngày. Liều lượng kích thích Beta 2 nên được giảm dần. Những bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng nặng hoặc không đáp ứng với điều trị ban đầu ở phòng khám cấp cứu cần nhập viện điều trị. Tình trạng khó thở nặng, suy hô hấp, rối loạn tri giác, ngưng hô hấp là các triệu chứng cần nhập ICU. Có thể thời gian nằn ICU ngắn nếu xử trí tiếp theo có hiệu quả.

Xử trí trong bệnh viện và ở ICU:

Tử vong ở ICU trên bệnh nhân hen cấp thay đổi từ 0 – 22% tùy theo tuổi, thời gian theo dõi [257-259]. Ở ICU, theo Afessa và cs (2001) [260], tỷ lệ thở máy xâm lấn là 36%, thở NIPPV 20%. Tử vong chung là 8.3% và tử vong trên trên thở máy là 21%. Tử vong nhiều hơn trên bệnh nhân có giảm pH và tăng CO2 máu, điểm APACHE (Acute physiology and chronic health evaluation) cao.
Thở máy không xâm lấn (NIPPV) là một giải pháp trong việc giải quyết các suy hô hấp nặng. NIPPV giúp làm tăng hiệu quả thông khí và giảm công cơ hô hấp, trên cơ sở này mà oxy máu sẽ tăng và CO2 máu sẽ giảm, thậm trí khí máu cải thiện nhanh trong một tới vài giờ [261]. Khởi đầu với chế độ ePAP: 5cmH2O và iPAP 8 cmH­2O. Các thông số này sẽ được điều chỉnh khi bệnh nhân vẫn còn cảm giác khó thở hoặc khí máu không cải thiện [262].

Đặt nội khí quản: Khi tình trạng bệnh nhân tiếp tục xấu đi mặc dù đã thực hiện các biện pháp điều trị tích cực bằng thuốc có hay không NIPPV thì cần đặt nội khí quản. Nói chung nội khí quản đường mũi nên hạn chế vì dễ làm viêm xoang trên bệnh nhân hen và có thể có polype mũi. Ống nội khí quản nên chọn với kích thước lớn nhất có thể để hạn chế khả năng ống làm thu hẹp lòng đường thở và dễ dàng hút rửa đường thở, tránh ùn tắc dịch nhầy. Ở giai đoạn đã đặt nội khí quản, ngưỡng căng trướng phổi quá mức (hyperinflation) vẫn có thể phát triển ở mức nguy hiểm nếu giai đoạn này xử trí nóng vội, không hợp lý. Nếu tình trạng tắc nghẽn nặng, thậm trí vẫn tồn tại trong tình trạng thông khí lít phút bình thường, sẽ ảnh hưởng trầm trọng tới tuần hoàn và tưới máu phổi. Trong tình trạng này, giảm huyết áp có thể là một biến chứng kết hợp của cả giảm tần hoàn trở về do căng trướng phổi quá mức và giảm nhập nước. Truyền nước, giảm tần số thở với lưu lượng oxy cao (có thể để tránh giảm oxy máu, an thần để bệnh nhân kết hợp với máy tốt). Nếu tình trạng tụt huyết áp không cải thiện, nên nghĩ tới tràn khí màng phổi và xquang tại giường kiểm tra là cần thiết.

Sử dụng thuốc an thần và thuốc phong tỏa thần kinh – cơ: Dùng thuốc an thần chỉ đặt ra khi đã thở máy cơ học với mục đích tăng khả năng dung nạp máy của bệnh nhân. An thần cho trong quá trình đặt nội khí quản và chuyển từ thông khí bóp bóng sang thông khí bằng máy. An thần cũng sử dụng khi điều chỉnh chế độ thở nhằm làm giảm thông khí nhưng tránh được kích thích phản xạ thở vào của bệnh nhân. Để tránh biến chứng liệt hô hấp nên cố gắng duy trì bằng một loại thuốc an thần. Midazolam được ưa dùng hơn Benzodiazepine với tác dụng nhanh trong 1-2 phút cho phép nhắc lại liều khi cần. Ketamine, giống Benzodiazepines và Propofol, có thể sử dụng trong quá trình đặt nội khí quản và sau đó sử dụng tiếp tục duy trì trong quá trình thở máy nếu cần [263]. Thuốc liệt cơ hô hấp (paralytics) thường được sử dụng để làm tăng sự phối hợp đồng bộ với thở máy, để tránh căng trướng phổi quá mức và giảm hoạt động của cơ hô hấp. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho rằng các biến chứng suy hô hấp do dùng thuốc dẫn đến liệt cơ hô hấp xảy ra sau dùng thuốc là không chấp nhận được [264]. Hầu hết các trường hợp bệnh lý cơ hô hấp sẽ hồi phục nhưng cũng mất vài tuần. Các biến chứng cơ có lẽ do kết hợp thuốc liệt cơ với CRS liều cao [265-267]. Vì lý do này mà nhiều tác giả đề nghị không nên sử dụng thuốc liệt cơ hô hấp trên bệnh nhân hen. Các thuốc này có thể tránh sử dụng nếu dùng an thần và giảm đau tốt [201]. Các thuốc liệt cơ hô hấp được chọn là các thuốc phong tỏa khử cực như Pancuronium, Vecuronium và Cis-atracurium. Trên bệnh nhân cơn hen cấp thì Cis-atracurium là lựa chọn tốt hơn vì thuốc thải trừ tốt. Điểm cuối cùng cần nhắc lại là thuốc liệt cơ chỉ cho khi thực sự là cần thiết và chỉ cho khi bệnh nhân không tỉnh.

Chăm sóc thở máy: Mục tiêu của thở máy là duy trì ổn định tình trạng oxy máu, phòng ngưng thở, giảm bù trừ của tuần hoàn và tổn thương phổi trong khi chờ hiệu quả đầy đủ của thuốc điều trị. Chế độ thở máy cần hướng tới việc giảm thiểu hiện tượng tạo căng trướng phổi quá mức bằng cách kéo dài hợp lý thời gian thở ra và thuốc dãn phế quản. Thời gian thở ra có thể kéo dài bằng cách giảm thông khí lít phút (hoặc bằng thay đổi tần số thở hoặc Vt), hoặc bằng cách giảm thời gian thở vào. Trong thực hành lâm sàng có lẽ thông khí lít phút quan trọng hơn trong điều chỉnh thời gian thở ra. Trên một người lớn kích thước trung bình, khởi đầu thông khí lít phút khoảng 6-8lít / phút (Vt 5-7ml/Kg và tần số thở 11-14 lần /phút) kết hợp với lưu tốc luồng khí thở vào (inspiratory flow rate) 70 – 100 lít /phút là có thể an toàn, không tạo ra căng trướng phổi quá mức. Giảm thông khí phế nang với tăng CO2 có thể xảy ra. Tuy nhiên giảm thông khí lít phút cũng không phải luôn dẫn đến hiện tượng này vì giảm được hiện tượng căng trướng phổi quá mức sẽ làm cho hiện quả trao đổi khí tốt hơn. Tuy nhiên tăng CO2 nên tránh trên hững bệnh nhân có thai, tăng áp lực nội sọ vì có thể làm giảm tưới máu tử cung hay tăng tuần hoàn não dẫn đến tăng áp lực nội sọ.

Sử dụng thuốc và ngưng thở máy: Khi tình trạng bệnh nhan ổn định với thở máy, duy trì thuốc như đã mô tả ở trên để điều trị. Tất cả bệnh nhân nên được điều trị CRS toàn thân trừ khi có chống chỉ định, thuốc kích thích Beta 2 liều cao và KC. Trên bệnh nhân thở máy, bản thân khí dung cũng có những vấn đề cần lưu ý. Khí dung sẽ làm thay đổi thể tích và thời gian đã cài đặt. Bản thân thở máy cũng làm giảm hiệu quả phân phối thuốc đến vị trí cần thiết [268]. Như vậy thuốc dạng MDI sẽ có lợi điểm hơn so với dùng dưới dạng khí dung bằng máy. Theo dõi sát tình trạng bệnh nhân ở ICU được khuyến cáo cho tới 24 giờ sau khi rút nội khí quản. Sau đó chuyển bệnh nhân về khoa lâm sàng ổn để tiếp tục theo dõi điều trị.

Thay lời kết:
Có thể nói những tiến bộ quan trọng trong khoảng ba thập niên vừa qua đã làm cho thực hành lâm sàng hen có những thay đổi rất rõ rệt. Tỷ lệ nhập viện giảm, tỷ lệ nhập ICU và tử vong giảm. Bên cạnh những nghiên cứu nhằm tiếp cận điều trị hợp lý những trường hợp nặng trong bệnh viện, chúng ta còn nhiều thách thức hơn trong việc cải thiện chất lượng khám và quản lý hen ở cộng đồng. Chúng ta đang đứng ở thời điểm mà điều trị hen được gọi là: ”kiểm soát hen”. Người bệnh tăng huyết áp điều trị và kiểm soát huyết áp của bản thân. Người bệnh tiểu đường điều trị và kiểm soát đường huyết của bản thân. Người bị hen hoàn toàn cũng có thể như vậy. Mục tiêu của kiểm soát hen là người bệnh tự đánh giá và sử dụng thuốc để kiểm soát bệnh của bản thân mình. Việc chúng ta cần làm là hướng tới được hiện thực này.
Tài liệu tham khảo:
1
Padmaja Subbarao, Piush J. Mandhane, Malcolm R. Sears. Asthma: epidemiology, etiology and risk factors. CMAJ.October 27, 2009. 181(9)
2
International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-32
3
Janson C, Anto J, Burney P, et al. The European Community Respiratory Health Survey: What are the main results so far? European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2001;18:598-611.
4
Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al.; ISAAC Phase Three Study Group.
Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733-43.
5
Zock JP, Heinrich J, Jarvis D, et al. Distribution and determinants of house dust mite allergens in Europe: the European Community Respiratory Health Survey II. J Allergy Clin Immunol 2006;118:682-90.
6
Wang HY, Wong GW, Chen YZ, et al. Prevalence of asthma among Chinese adolescents living in Canada and in China. CMAJ 2008;179:1133-42.
7
Anto JM, Sunyer J, Rodriguez-Roisin R, et al. Community outbreaks of asthma associated with inhalation of soybean dust. Toxicoepidemiological Committee. N Engl J Med 1989;320:1097-102.
8
Sears MR, Johnston NW. Understanding the September asthma epidemic. J Allergy Clin Immunol 2007;120:526-9.
9
Willemsen G, van Beijsterveldt TCEM, van Baal CGCM, et al. Heritability of selfreported asthma and allergy: a study in adult Dutch twins, siblings and parents. Twin Res Hum Genet 2008;11:132-42.
10
Tariq SM, Hakim EA, Matthews SM, et al. Influence of smoking on asthmatic symptoms and allergen sensitisation in early childhood. Postgrad Med J 2000; 76:694-9.
11
Dezateux C, Stocks J, Dundas I, et al. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:403-10.
12
Lau S, Nickel R, Niggemann B, et al. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS). Paediatr Respir Rev 2002; 3:265-72.
13
Devereux G, Barker RN, Seaton A. Antenatal determinants of neonatal immune responses to allergens. Clin Exp Allergy 2002;32:43-50.
14
Macaubas C, de Klerk NH, Holt BJ, et al. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years. Lancet 2003; 362: 1192-7.
15
Frey U, Kuehni C, Roiha H, et al. Maternal atopic disease modifies effects of prenatal risk factors on exhaled nitric oxide in infants. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:260-5.
16
Willers SM, Devereux G, Craig LC, et al. Maternal food consumption during pregnancy and asthma, respiratory and atopic symptoms in 5-year-old children. Thorax 2007; 62:773-9.
17
Romieu I, Torrent M, Garcia-Esteban R, et al. Maternal fish intake during pregnancy and atopy and asthma in infancy. Clin Exp Allergy 2007;37:518-25.
18
Mihrshahi S, Ampon R, Webb K, et al. The association between infant feeding practices and subsequent atopy among children with a family history of asthma. Clin Exp Allergy 2007;37:671-9.
19
Litonjua AA, Rifas-Shiman SL, Ly NP, et al. Maternal antioxidant intake in pregnancy and wheezing illnesses in children at 2 y of age. Am J Clin Nutr 2006; 84: 903-11.
20
Devereux G, Turner SW, Craig LC, et al. Low maternal vitamin E intake during pregnancy is associated with asthma in 5-year-old children. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:499-507.
21
Martindale S, McNeill G, Devereux G, et al. Antioxidant intake in pregnancy in relation to wheeze and eczema in the first two years of life. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:121-8
22
Kramer MS, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child [review]. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD000133
23
Fälth-Magnusson K, Kjellman NI. Development of atopic disease in babies whose mothers were receiving exclusion diet during pregnancy – a randomized study. J Allergy Clin Immunol 1987;80:868-75.
24
Falth-Magnusson K, Kjellman NI. Allergy prevention by maternal elimination diet during late pregnancy — a 5-year follow-up of a randomized study. J Allergy Clin Immunol 1992;89:709-13
25
Camargo CA Jr, Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, et al. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am J Clin Nutr 2007;85:788-95
26
Devereux G, Litonjua AA, Turner SW, et al. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin Nutr 2007;85:853-9.
27
Wright RJ, Finn P, Contreras JP, et al. Chronic caregiver stress and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1051-7
28
Wright RJ, Cohen RT, Cohen S. The impact of stress on the development and expression of atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:23-9
29
Lin YC, Wen HJ, Lee YL, et al. Are maternal psychosocial factors associated with cord immunoglobulin E in addition to family atopic history and mother immunoglobulin E? Clin Exp Allergy 2004;34:548-54
30
Wright RJ, Cohen S, Carey V, et al. Parental stress as a predictor of wheezing in infancy: a prospective birth-cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 358-65
31
Mrazek DA, Klinnert M, Mrazek PJ, et al. Prediction of early-onset asthma in genetically at-risk children. Pediatr Pulmonol 1999;27:85-94
32
Jedrychowski W, Galas A, Whyatt R, et al. The prenatal use of antibiotics and the development of allergic disease in one year old infants. A preliminary study. Int J Occup Med Environ Health 2006;19:70-6
33
Benn CS, Thorsen P, Jensen JS, et al. Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol 2002;110:72-7
34
McKeever TM, Lewis SA, Smith C, et al. The importance of prenatal exposures on the development of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands General Practice Database. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:827-32
35
Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349:1414-22.
36
Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8
37
Lowe LA, Simpson A, Woodcock A, et al. Wheeze phenotypes and lung function in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:231-7.
38
Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
39
Young S, Arnott J, O’Keeffe PT, et al. The association between early life lung function and wheezing during the first 2 yrs of life. Eur Respir J 2000;15:151-7.
40
Lowe LA, Simpson A, Woodcock A, et al. Wheeze phenotypes and lung function in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:231-7.
41
Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
42
Illi S, von Mutius E, Lau S, et al. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006;368:763-70.
43
Bergmann RL, Diepgen TL, Kuss O, et al. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema. Clin Exp Allergy 2002;32:205-9.
44
Dell S, To T. Breastfeeding and asthma in young children: findings from a population- based study. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155:1261-5.
45
Oddy WH. Breastfeeding and asthma in children: findings from a West Australian study. Breastfeed Rev 2000;8:5-11.
46
Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002;360:901-7.
47
Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, et al. Maternal asthma status alters relation of infant feeding to asthma in childhood. Adv Exp Med Biol 2000;478:131-7.
48
Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J Pediatr 2001;139:261-6
49
Kull I, Almqvist C, Lilja G, et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol 2004;114:755-60.
50
Businco L, Marchetti F, Pellegrini G, et al. Predictive value of cord blood IgE levels in ‘at-risk’ newborn babies and influence of type of feeding. Clin Allergy 1983; 13: 503-8
51
Lovegrove JA, Hampton SM, Morgan JB. The immunological and long-term atopic outcome of infants born to women following a milk-free diet during late
pregnancy and lactation: a pilot study. Br J Nutr 1994;71:223-38.
52
Sigurs N, Hattevig G, Kjellman B. Maternal avoidance of eggs, cow’s milk, and fish during lactation: effect on allergic manifestations, skin-prick tests, and specific IgE antibodies in children at age 4 years. Pediatrics 1992;89:735-9.
53
Hattevig G, Sigurs N, Kjellman B. Effects of maternal dietary avoidance during lactation on allergy in children at 10 years of age. Acta Paediatr 1999;88:7-12.
54
Muraro A, Dreborg S, Halken S, et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: Critical review of published peer-reviewed
observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:291-307
55
Lowe LA, Simpson A, Woodcock A, et al. Wheeze phenotypes and lung function in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:231-7.
56
Dezateux C, Stocks J, Dundas I, et al. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:403-10.
57
Young S, Arnott J, O’Keeffe PT, et al. The association between early life lung
function and wheezing during the first 2 yrs of life. Eur Respir J 2000;15:151-7.
58
Haland G, Carlsen KC, Sandvik L, et al. Reduced lung function at birth and the
risk of asthma at 10 years of age. N Engl J Med 2006;355:1682-9.
59
Clarke JR, Reese A, Silverman M. Bronchial responsiveness and lung function in infants with lower respiratory tract illness over the first six months of life. Arch Dis Child 1992;67:1454-8.
60
Schaub B, Lauener R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:969-77
61
Matricardi PM, Franzinelli F, Franco A, et al. Sibship size, birth order, and atopy in 11,371 Italian young men. J Allergy Clin Immunol 1998;101:439-44.
62
Kinra S, Davey SG, Jeffreys M, et al. Association between sibship size and allergic diseases in the Glasgow Alumni Study. Thorax 2006;61:48-53.
63
Goldberg S, Israeli E, Schwartz S, et al. Asthma prevalence, family size, and birth order. Chest 2007;131:1747-52.
64
Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC. Birth order and sibship size as
independent risk factors for asthma, allergy, and eczema. Pediatr Allergy Immunol 2003; 14:464-9.
65
Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC, et al. Early life exposure to antibiotics and the subsequent development of eczema, wheeze, and allergic sensitization in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics 2007;119:e225-31
67
Alm B, Erdes L, Mollborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics 2008;121:697-702.
68
Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC, et al. Early life exposure to antibiotics and the subsequent development of eczema, wheeze, and allergic sensitization in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics 2007;119:e225-31
69
Martinez FD. Role of viral infections in the inception of asthma and allergies during childhood: Could they be protective? Thorax 1994;49:1189-91.
70
Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541-5.
71
Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care
Med 2005;171:137-41
72
Martinez FD, Holt PG. Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma. Lancet 1999;354(Suppl 2):SII12-5.
73
Gern JE, Brooks GD, Meyer P, et al. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2006;117:72-8.
74
Friedlander SL, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Viral infections, cytokine dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic diseases. Pediatr Infect Dis J 2005;24(Suppl):S170-6.
75
Chan-Yeung M, Ferguson A, Watson W, et al. The Canadian Childhood Asthma
Primary Prevention Study: outcomes at 7 years of age. J Allergy Clin Immunol
2005; 116:49-55.
76
Sears MR, Burrows B, Flannery EM, et al. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. N Engl J Med 1991;325:1067-71.
77
Tariq SM, Arshad SH, Matthews SM, et al. Elevated cord serum IgE increases the risk of aeroallergen sensitization without increasing respiratory allergic symptoms in early childhood. Clin Exp Allergy 1999;29:1042-8.
78
Wickman M, Ahlstedt S, Lilja G, et al. Quantification of IgE antibodies simplifies the classification of allergic diseases in 4-year-old children. A report from the prospective birth cohort study – BAMSE. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:441-7.
79
Karmaus W, Arshad H, Mattes J. Does the sibling effect have its origin in utero? Investigating birth order, cord blood immunoglobulin E concentration, and allergic sensitization at age 4 years. Am J Epidemiol 2001;154:909-15.
80
Celedón JC, Litonjua AA, Ryan L, et al. Day care attendance, respiratory tract illnesses, wheezing, asthma, and total serum IgE level in early childhood. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:241-5.
81
Prescott SL, King B, Strong TL, et al. The value of perinatal immune responses in predicting allergic disease at 6 years of age. Allergy 2003;58:1187-94.
82
Tulic MK, Fiset PO, Manoukian JJ, et al. Role of Toll-like receptor 4 in protection by bacterial lipopolysaccharide in the nasal mucosa of atopic children but not adults. Lancet 2004;363:1689-97.
83
Lauener RP, Birchler T, Adamski J, et al. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers’ and non-farmers’ children. Lancet 2002;360:465-6.
84
Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:10604-9.
85
de Marco R, Locatelli F, Sunyer J, et al. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of
the European Respiratory Health Survey. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 68-74.
86
Crawford WA, Beedham CG. The changing demographic pattern in asthma related to sex and age. A study of 13,651 patients on sodium cromoglycate (Intal). Med J Aust 1976;1:430-4.
87
Bjornson CL, Mitchell I. Gender differences in asthma in childhood and adolescence. J Gend Specif Med 2000;3:57-61.
88
Nicolai T, Illi S, Tenborg J, et al. Puberty and prognosis of asthma and bronchial hyper-reactivity. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:142-8.
89
Becklake MR, Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour over the human life span. Thorax 1999;54:1119-38.
90
Dodge RR, Burrows B. The prevalence and incidence of asthma and asthma-like symptoms in a general population sample. Am Rev Respir Dis 1980;122:567-75.
91
Trawick DR, Holm C, Wirth J. Influence of gender on rates of hospitalization, hospital course, and hypercapnea in high-risk patients admitted for asthma: a 10-year retrospective study at Yale-New Haven Hospital. Chest 2001;119:115-9.
92
Chen Y, Stewart P, Johansen H, et al. Sex difference in hospitalization due to asthma in relation to age. J Clin Epidemiol 2003;56:180-7.
93
Barbee RA, Kaltenborn W, Lebowitz MD, et al. Longitudinal changes in allergen skin test reactivity in a community population sample. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:16-24.
94
Oryszczyn MP, Bouzigon E, Maccario J, et al. Interrelationships of quantitative asthma-related phenotypes in the Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness, and Atopy. J Allergy Clin Immunol 2007;119:57-63
95
Bauer BA, Reed CE, Yunginger JW, et al. Incidence and outcomes of asthma in the elderly. A population-based study in Rochester, Minnesota. Chest 1997; 111: 303-10.
96
Butland BK, Strachan DP. Asthma onset and relapse in adult life: the British 1958 birth cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:337-43
97
Le Moual N, Kennedy SM, Kauffmann F. Occupational exposures and asthma in 14,000 adults from the general population. Am J Epidemiol 2004;160:1108-16.
98
Kogevinas M, Zock JP, Jarvis D, et al. Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study
(ECRHS-II). Lancet 2007;370:336-41.
99
Gilliland FD, Islam T, Berhane K, et al. Regular smoking and asthma incidence in adolescents. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1094-100.
100
Tetrault JM, Crothers K, Moore BA, et al. Effects of marijuana smoking on pulmonary function and respiratory complications: a systematic review. Arch Intern Med 2007;167:221-8.
101
Taylor DR, Fergusson DM, Milne BJ, et al. A longitudinal study of the effects of tobacco and cannabis exposure on lung function in young adults. Addiction 2002; 97: 1055-61.
102
Chen CH, Xirasagar S, Lin HC. Seasonality in adult asthma admissions, air pollutant levels, and climate: a population-based study. J Asthma 2006;43:287-92.
103
Alan G. Kaplan, Meyer S. Balter, Alan D. Bell et al. Diagnosis of asthma in adults. CMAJ. 10, 2009: 181(10)
104
International Primary Care Respiratory Group. IPCRG guidelines for the management of chronic respiratory diseases in primary care. Prim Care Resp J 2006;1:1-74. Available: www.thepcrj.org/journ/guidelines.php (accessed 2009 Jan. 3).
105
British Thoracic Society; Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma: a national clinical guideline. London
(UK): The Society; 2008. Available: www.sign.ac.uk/pdf/sign101.pdf (accessed 2009 Jan. 3).
106
National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Full report 2007.
Bethesda (MD): US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007. Available:
www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf (accessed 2009 Jan. 3).
107
Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma; 2007.
108
Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78.
109
Jenkins CR, Thompson PJ, Gibson PG, et al. Distinguishing asthma and chronic obstructive pulmonary disease: Why, why not and how? Med J Aust 2005;183 (Suppl 1):S35-7.
110
National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Full report 2007.
Bethesda (MD): US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007. Available:
www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf (accessed 2009 Jan. 3).
111
Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, et al. Overdiagnosis of asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008;179:1121-31.
112
Arnold DH, Gebretsadik T, Minton PA, et al. Clinical measures associated with FEV 1 in persons with asthma requiring hospital admission. Am J Emerg Med
2007;25:425-9.
113
Li JT, Pearlman DS, Nicklas RA, et al. Algorithm for the diagnosis and management of asthma: a practice parameter update: Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:415-20.
114
Petty TL. Simple office spirometry. Clin Chest Med 2001;22:845-59.
115
Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-78.
116
Beach J, Russell K, Blitz S, et al. Systematic review of the diagnosis of occupational asthma. Chest 2007;131:569-78.
117
Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26:948-68.
118
Cartier A. What’s new in respirology? Occupation asthma. Respiratum 2006;4.
119
Boulet LP. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a curiosity or an opportunity to prevent asthma? Am J Respir Crit Care Med 2003;167:371-8.
120
Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, et al. Sensitivity and specificity of histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J Allergy Clin Immunol 1992;89:23-30.
121
Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, et al. Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75:573-7.
122
van Haren EH, Lammers JW, Festen J, et al. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and bronchial hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis. Respir Med 1995;89:209-14.
123
Safran MR, McKeag D, Van Camp SP, editors. Manual of sports medicine. Philadelphia (PA): Lippincott-Raven; 1998.
124
Hargreave FE. Quantitative sputum cell counts as a marker of airway inflammation in clinical practice. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:102-6.59.
125
Parameswaran K, Pizzichini E, Pizzichini MMM, et al. Clinical judgement of airway inflammation versus sputum cell counts in patients with asthma. Eur Respir J 2000;15:486-90.
126
Lemiere C. Induced sputum and exhaled nitric oxide as non-invasive markers of
airway inflammation from work exposures. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7: 133-7.
127
Brannan JD, Koskela H, Anderson SD. Monitoring asthma therapy using direct
bronchial provocation tests. Clin Respir J 2007;1:3-15
128
Koppelman GH, te Meerman GJ, Postma DS. Genetic testing for asthma. Eur
Respir J 2008; 32:775-82.
129
Medical Research Council. Standardized questionnaires of respiratory symptoms. BMJ 1960; 2:1665
130
Ferris BG. Recommended respiratory disease questionnaires for use with adults and children in epidemiological research: epidemiology standardization project. Am Rev Respir Dis 1978; 118(pt 2)1-53
131
Kjell Torén, Jonas Brisman, Bengt Jarvholm. Asthma and Asthma-like Symptoms in Adults Assessed by Questionnaires. A Literature Review. Chest 1993; 104:600-08.
132
Burney PGJ, Chinn S, Britton JR. Tattersfield AE, Papacosta AO. What symptoms predict the bronchial response to histamine? Evaluation in a community survey of the bronchial symptoms questionnaire (1984) of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Eur J Respir Dis 1989; 18:165-73
133
Lebowitz MD, Burrows B. Comparison of questionnaires: the BMRC and NHLI respiratory questionnaires and a new self completion questionnaire. Am Rev Respir Dis 1976; 113:627-35
134
Jenkins M A, Clarke J R, Carlin J B, Robertson C F, Hopper J L, Dalton M F, Hoist D P, Choi K, Giles G G. Validation of questionnaire and bronchial hyperresponsiveness against respiratory physician assessment in the diagnosis of asthma. International Journal of Epidemiology, 1996; 25: 609-616
135
IPAG (International primary care airways group). IPAG diagnosis and management handbook- Chronic airways diseases- A guide for primary care physicians.
136
NV Thành, CTM Thúy, TT Diệu. Xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán hen cho thực hành lâm sàng trong hệ thống y tế đa khoa. Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III, 11/2009. 95-104
137
Meyer S. Balte, Alan D. Bell, Alan G. Kaplan, Harold Kim, et al. Management of asthma in adults. CMAJ, 12- 2009: 81(12).
138
NV Thành, CTM Thúy, TT Diệu. Nhận xét hiệu quả sử dụng bảng đánh giá hiệu quả kiểm soát hen (ACT) trong quản lý bệnh nhân hen tại phòng khám BVĐKTW Cần Thơ. Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần 3, 11/2009, tr. 88-94
139
Lemiere C, Bai T, Balter M, et al.; Canadian Adult Consensus Group of the Canadian Thoracic Society. Adult asthma consensus guidelines update 2003. Can
Respir J 2004;11(Suppl A):9A-18A.
140
Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma; 2007.
141
Custovic A, Simpson A, Chapman MD, et al. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax 1998;53:63-72
142
Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS, et al. Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma. N Engl J Med 2004;351:1068-80
143
Eisner MD, Klein J, Hammond SK, et al. Directly measured second hand smoke
exposure and asthma health outcomes. Thorax 2005;60:814-21.
144
Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326:501-6.
145
Ernst P, McIvor A, Ducharme FM, et al. Safety and effectiveness of long-acting
inhaled beta-agonist bronchodilators when taken with inhaled corticosteroids. Ann Intern Med 2006;145:692-4.
146
Becker A, Lemiere C, Berube D, et al. Summary of recommendations from the
Canadian Asthma Consensus guidelines, 2003. CMAJ 2005;173(6 Suppl):S3-11.
147
O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide
and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J
Respir Crit Care Med 2001;164:1392-7.
148
O’Byrne P M. How much is too much? The treatment of mild asthma. Eur Respir J 2007;30:403
149
Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159:941-55.
150
Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353:57-62.
151
Ducharme FM. Inhaled corticosteroids versus leukotriene antagonists as first-line therapy for asthma: a systematic review of current evidence. Treat Respir Med
2004;3:399-405.
152
Harding SM. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin North Am 2005;25:131-48
153
Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome. Chest 2005;127:1227-31.
154
Kowalski ML. Asprin-sensitive rhinosinusitis and asthma. Clin Allergy Immunol 2007;19:147-75
155
Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD002992.
156
Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661-6.
157
Eneli IU, Skybo T, Camargo CA Jr. Weight loss and asthma: a systematic review. Thorax 2008;63:671-6.
158
Ernst P, McIvor A, Ducharme FM, et al. Safety and effectiveness of long-acting
inhaled beta-agonist bronchodilators when taken with inhaled corticosteroids. Ann Intern Med 2006;145:692-4.
159
Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased doses of inhaled
steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320:1368-73.
160
Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, et al. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-8
161
Price DB, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide on control in mild to moderate asthma. Thorax 2003;58:211-6.
162
Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ. Long-acting beta2-agonists versus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD003137
163
Nayak A, Langdon RB. Montelukast in the treatment of allergic rhinitis: an evidence- based review. Drugs 2007;67:887-901
164
Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. The effect of leukotriene-modifier drugs on aspirin-induced asthma and rhinitis reactions. Clin Exp Allergy 2002;32:1491-6
165
Philip G, Pearlman DS, Villeran C, et al. Single-dose montelukast or salmeterol as protection against exercise-induced bronchoconstriction. Chest 2007;132:875-83.
166
Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, Bousquet J, Kerstjens HA, Fox H, Thirlwell J, et al.; Omalizumab 011 International Study Group. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(4):632–8.
167
Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, Beeh KM, Ramos S, Canonica GW, Hedgecock S, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005;60(3):309–16.
168
Alton EW, Norris AA. Chloride transport and the actions of nedocromil sodium and cromolyn sodium in asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98(5 Pt 2):S102–S105, discussion S105−106.
169
Eady RP. The pharmacology of nedocromil sodium. Eur J Respir Dis Suppl
1986;147:112–119. Review
170
Gonzalez JP, Brogden RN. Nedocromil sodium. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of reversible obstructive airways disease. Drugs 1987;34(5):560–77. Review
171
de Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P, Bertotto A, Bruni L, Vaccaro R. Cromolyn versus nedocromil: duration of action in exercise-induced asthma in children. J Allergy Clin Immunol 1995;96(4):510–4.
172
Juniper EF, Kline PA, Morris MM, Hargreave FE. Airway constriction by isocapnic hyperventilation of cold, dry air: comparison of magnitude and duration of protection by nedocromil sodium and sodium cromoglycate. Clin Allergy 1987;17(6):523–8.
173
Dixon CM, Barnes PJ. Bradykinin-induced bronchoconstriction: inhibition by nedocromil sodium and sodium cromoglycate. Br J Clin Pharmacol 1989;27(6):831–6.
74
Pinsky MR. Cardiopulmonary interactions associated with airflow obstruction. In: Hall JB, Corbridge T, Rodrigo C, et al, eds. Acute asthma: assessment and management. New York, NY: McGraw-Hill, 2000; 105–123
175
McFadden ER, Kiser R, deGroot WJ. Acute bronchial asthma: relations between clinical and physiologic manifestations. N Engl J Med 1973; 288:221–225
176
Diamond JP, Palazzo MG. An unconscious man with asthma and a fixed dilated pupil [letter]. Lancet 1997; 349:98
177
Gaussorgues P, Piperno D, Fouqu P, et al. Hypertension intracranienne au cours de l’etat asthmatique. Ann Fr Anesth Reanim 1987; 6:38–41
178
Sur S, Hunt LW, Crotty TB, et al. Sudden-onset fatal asthma. Mayo Clin Proc 1994; 69:495–496
179
Kolbe J, Fergusson W, Garrett J. Rapid onset asthma: a severe but uncommon manifestation. Thorax 1998; 53:241– 247
180
Woodruff PG, Edmond SD, Singh AK, et al. Sudden-onset severe acute asthma: clinical features and response to therapy. Acad Emerg Med 1998; 5:695–701
181
Barr RG, Woodruff PG, Clarck S, et al. Sudden-onset asthma exacerbations: clinical features, response to therapy, and 2-week follow-up. Eur Respir J 2000; 15:266–273
182
Rodrigo GJ, Rodrigo C. Rapid-onset asthma attack: a prospective cohort study about characteristics and response to the emergency department treatment. Chest 2000; 118: 1547–1552
183
Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma: a distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Dis 1993; 148:713–719
184
Nannini LJ. Morbidity and mortality from acute asthma. In: Hall JB, Corbridge T, Rodrigo C, et al, eds. Acute asthma: assessment and management. New York, NY: McGraw-Hill, 2000; 11–27
185
Neffen H, Baena-Cagnani C, Malka S, et al. Asthma mortality in Latin America. J Investig Allergol Clin Immunol 1997; 7:249–253
186
Oganov RG, Maslennikova Gya. Asthma mortality in Russia between 1980 and 1989. Eur Respir J 1998; 13:287–289
187
Sly RM. Decreases in asthma mortality in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:121–127
188
Zar HJ, Stickells D, Toerien A, et al. Changes in fatal and near-fatal asthma in an urban area of South Africa from 1980–1997. Eur Respir J 2001; 18:33–37
189
Turner MO, Noertjojo K, Vedal S, et al. Risk factors for near-fatal asthma: a case-control study in hospitalized patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1804–1809
190
Hessel PA, Mitchell I, Tough S, et al. Risk factors for death from asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:362– 368
191
Plaza V, Serrano J, Picado C, et al. Frequency and clinical characteristics of rapid-onset fatal and near-fatal asthma. Eur Respir J 2002; 19:846–852
192
Moore BB, Wagner R, Weiss KB. A community-based study of near-fatal asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86:190–195
193
Molfino NA. Near-fatal asthma. In: Hall JB, Corbridge T, Rodrigo C, et al, eds. Acute asthma: assessment and management. New York, NY: McGraw-Hill, 2000; 29–47
194
Mitchell I, Tough SC, Semple LK, et al. Near-fatal asthma: a population-based study of risk factors. Chest 2002; 121: 1407–1413
195
Kallenbach JM, Frankel AH, Lapinsky SE, et al. Determinants of near fatality in acute severe asthma. Am J Med 1993; 95:265–272
196
Crane J, Burgess CD, Graham AN, et al. Hypokalaemic and electrocardiographic effects of aminophylline and salbutamol in obstructive airway disease. N Z Med J 1987; 100: 309–311
197
Rodrigo C, Rodrigo G. High-dose MDI salbutamol treatment treatment of asthma in the ED. Am J Emerg Med 1995; 13:21–26
198
Rodrigo G, Rodrigo C. Metered dose inhaler salbutamol treatment of asthma in the ED: comparison of two doses with plasma levels. Am J Emerg Med 1996; 14:144–150
199
Molfino NA, Nannini LJ, Martelli AN, et al. Respiratory arrest in near-fatal asthma. N Engl J Med 1991; 324:285–288
200
Bai TR, Cooper J, Koelmeyer T, et al. The effect of age and duration of disease on airway structure in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:663–669
201
Rodrigo GJ, Rodrigo C. Emergency department assessment: severity and outcome prediction. In: Hall JB, Corbridge T, Rodrigo C, et al, eds. Acute asthma: assessment and management. New York, NY: McGraw-Hill, 2000; 125–138
202
Gustavo J. Rodrigo, Carlos Rodrigo and Jesse B. Hall. Acute Asthma in Adults
A Review. Chest 2004; 125:1081–1102
203
Rodrigo C, Rodrigo G. Treatment of acute asthma: lack of therapeutic benefit and increase of the toxicity from aminophylline given in addition to high doses of salbutamol delivered by metered-dose inhaler with spacer. Chest 1994; 106:1071–1076
204
Rodrigo G, Rodrigo C. Assessment of the patient with acute asthma in the emergency department: a factor analytic study. Chest 1993; 104:1325–1328
205
Daman HR. Pulmonary function testing: use of the peak expiratory flow rate in an out-patient or office setting. J Asthma 1984; 21:331–337
206
Connolly CK, Chan NS. Relationship between different measurements of respiratory function in asthma. Respiration 1987; 52:22–33
207
Meltzer AA, Smolensky MH, D’Alonzo GE, et al. An assessment of peak expiratory flow as a surrogate measurement of FEV 1 in stable asthmatic children. Chest 1989; 96:329–333
208
Paggiaro PL, Moscato G, Gianninni D, et al. Relationship between peak expiratory flow (PEF) and FEV 1. Eur Respir J 97; 10(Suppl):39–41
209
Nowak RM, Pensler MI, Sarkar DD, et al. Comparison of peak expiratory flow and FEV 1 admission criteria for acute bronchial asthma. Ann Emerg Med 1982; 11:64–69
210
Hardern R. Oxygen saturation in adults with acute asthma. J Accid Emerg Med 1996; 13:28–30
211
Tuxen DV, Anderson MB, Scheinkestel CD. Mechanical ventilation for severe asthma. In: Hall JB, Corbridge T, Rodrigo C, et al, eds. Acute asthma: assessment and management. New York, NY: McGraw-Hill, 2000; 209–228
212
Findley LJ, Sahn SA. The value of chest roentgenograms in acute asthma in adults. Chest 1980; 5:535–536
213
Zieverink SE, Harper AP, Holden RW, et al. Emergency room radiography of asthma: an efficacy study. Radiology 1982; 145:27–29
214
White CS, Cole P, Lubetsky HW, et al. Acute asthma: admission chest radiography in hospitalized adult patients. Chest 1991; 100:14–16
215
National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1997; publication No. 55–4051
216
Banner AS, Shah RS, Addington WW. Rapid prediction of need for hospitalization in acute asthma. JAMA 1976; 235:1337–1338
217
Fanta CH, Rossing TH, McFadden ED. Emergency room treatment of asthma: relationships among therapeutic combinations, severity of obstruction and time course of response. Am J Med 1982; 72:416–422
218
Stein LM, Cole RP. Early administration of corticosteroids in emergency room treatment of acute asthma. Ann Intern Med 1990; 112:822–827
219
McCarren M, Zalenski RJ, McDermott M, et al. Predicting recovery from acute asthma in an emergency diagnostic and treatment unit. Acad Emerg Med 2000; 7:28–35
220
Rodrigo GJ, Rodriguez Verde M, Peregalli V, et al. Effects of short-term 28% and 100% oxygen on arterial carbon dioxide tension and peak expiratory flow rate in acute asthma: a randomized trial. Chest 2003; 124:1312–1317
221
Nelson H, Bensch G, Pleskow WW, et al. Improved bronchodilatation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:943–952
222
Handley DA, Tinkelman D, Noonan M, et al. Doseresponse evaluation of levalbuterol versus racemic albuterol in patients with asthma. J Asthma 2000; 37:319–327
223
Travers AH, Rowe BH, Barker S, et al. The effectiveness of IV Beta 2-agonists in treating patients with acute asthma in the emergency department: a meta-analysis. Chest 2002; 122: 1200–1207
224
Canadian Asthma Consensus Report. Management of patients with asthma in the emergency department and in hospital. Can Med Assoc J 1999; 161(Suppl):S53–S59
225
Turner MO, Patel A, Ginsburg S, et al. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction: a meta-analysis. Arch Intern Med 1997; 157:1736–1744
226
Cates CJ, Rowe BH, Bara A. Holding chambers versus nebulisers for _-agonist treatment of acute asthma (Cochrane Review). Cochrane Library, Issue 4. Oxford, UK: Update Software, 2002
227
Newman KB, Milne S, Hamilton C, et al. A comparison of albuterol administered by metered-dose inhaler and spacer with albuterol by nebulizer in adults presenting to an urban emergency department with acute asthma. Chest 2002;
121:1036–1041
228
McFadden ER, Elsanadi N, Dixon L, et al. Protocol therapy for acute asthma: therapeutic benefits and cost savings. Am J Med 1995; 99:651–661
229
Strauss L, Hejal R, Galan G, et al. Observations of the effects of aerosolized albuterol in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:545–548
230
Lin RY, Smith AJ, Hergenroeder P. High serum albuterol levels and tachycardia in adult asthmatics treated with high-dose continuously aerosolized albuterol. Chest 1993; 103:221–225
231
Stoodley RG, Aaron SD, Dales RE. The role of ipratropium bromide in the emergency management of acute asthma exacerbations: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ann Emerg Med 1999; 34:8–18
232
Rodrigo GJ, Rodrigo C, Burschtin O. Ipratropium bromide in acute adult severe asthma: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 1999; 107:363–370
233
Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1862–1868
234
Rodrigo GJ, Rodrigo C. The role of anticholinergics in acute asthma treatment: an evidence-based evaluation. Chest 2002; 121:1977–1987
235a
Han P, Cole RP. Evolving differences in the presentation of status asthmaticus requiring intensive care unit admission [abstract]. Chest 2002; 122(Suppl):88S
235b
Rodrigo G, Rodrigo C. Corticosteroids in the emergency department therapy of acute adult asthma: an evidencebased evaluation. Chest 1999; 116:285–295
236
Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, UK: Update Software, 2002
237
Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:698–703
238
Kumar SD, Brieva JL, Danta I, et al. Transient effect of inhaled fluticasone on airway mucosal blood flow in subjects with and without asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:918–921
239
Edmonds ML, Camargo CA, Pollack CV, et al. The effectiveness of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma: a meta-analysis. Ann Emerg Med 2002; 40:145–154
240
Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, UK: Update Software, 2002
241
Edmonds ML, Camargo CA, Brenner BE, et al. Replacement of oral corticosteroids with inhaled corticosteroids in the treatment of acute asthma following emergency department discharge: a meta-analysis. Chest 2002; 121:1798–1805
242
Rossing TH, Fanta CH, Goldstein DH, et al. Emergency therapy of asthma: comparison of the acute effects of parenteral and inhaled sympathomimetic and infused aminophylline. Am Rev Respir Dis 1980; 122:365–371
243
Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to Beta2-agonists in adults with acute asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, UK: Update Software, 2002
244
Spivey WH, Skobeloff EM, Levin RM. Effect of magnesium chloride on rabbit bronchial smooth muscle. Ann Emerg Med 1990; 19:1107–1112
245
Bourdon C, Camargo C, Bretzlaff J, et al. Intravenous magnesium sulfate treatment for acute asthma in the emergency department: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med 1999; 36:181–190
246
Koepsell T, Alter H, Hilty W. Intravenous magnesium as an adjuvant in acute bronchospasm: a meta-analysis. Ann Emerg Med 1999; 36:191–197
247
Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. Efficacy of magnesium sulfate in acute adult asthma: A meta-analysis of randomized trials. Am J Emerg Med 2000; 18:216–221
248
Anderson M, Svartengren M, Bylin G, et al. Deposition in asthmatics of particles inhaled in air or in helium-oxygen. Am Rev Respir Dis 1993; 147:524–528
249
Goode ML, Fink JB, Dhand R, et al. Improvement in aerosol delivery with helium-oxygen mixtures during mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 163:109–114
250
Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, et al. Use of heliumoxygen mixtures in the treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003; 123:891–896
251
Dockhorn RJ, Baumgartner RA, Leff JA, et al. Comparison of the effects of intravenous and oral montelukast on airway function: a double blind, placebo controlled, three period, crossover study in asthmatic patients. Thorax 2000; 55:260– 265
252
Dempsey OJ, Lipworth BJ. Intravenous montelukast in acute asthma: expensive aminophylline? Thorax 2000; 55: 808–809
253
Camargo CA, Smithline HA, Malice MP, et al. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 166:528–533
254
Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998; 53:922–932
255
Gem JE, Busse WW. The role of viral infections in the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:201–212
256
Allegra L, Blasi F, Centannini S, et al. Acute exacerbations of asthma in adults: role of Chlamydia pneumoniae infection. Eur Respir J 1994; 7:2165–2168
257
Bramann SS, Kaemmerlen JT. Intensive care of status asthmaticus: a 10 year experience. JAMA 1990; 264:366–368
258
Marquette CH, Saulnier F, Leroy O, et al. Long-term prognosis of near-fatal asthma: a 6-year follow-up study of 145 asthmatic patients who underwent mechanical ventilation for a near-fatal attack of asthma. Am Rev Respir Dis
1992; 146:76–81
259
Shapiro JM. Intensive care management of status asthmaticus. Chest 2001; 120:1439–1441 260. Afessa B, Morales I, Cury JD. Clinical course and outcome
of patients admitted to an ICU for status asthmaticus. Chest 2001; 120:1616–1621
260
Afessa B, Morales I, Cury JD. Clinical course and outcome of patients admitted to an ICU for status asthmaticus. Chest 2001; 120:1616–1621
261
Meduri GU, Cook TR, Turner RE, et al. Noninvasive positive pressure ventilation in status asthmaticus. Chest 1996; 110:767–774
262
British Thoracic Society Standards of Care Committee. Non-invasive ventilation in acute respiratory failure. Thorax 2002; 57:192–211
263
Sarma VJ. Use of ketamine in acute severe asthma. Acta Anaesthesiol Scand 1992; 36:106–107
264
Griffin D, Faiman N, Coursin D, et al. Acute myopathy during treatment of status asthmaticus with corticosteroids and steroidal muscle relaxants. Chest 1992; 102:510–514
265
Douglass JA, Tuxen D, Horne M, et al. Myopathy in severe asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146:517–520
266
Leatherman JW, Fluegel WL, David WS, et al. Muscle weakness in mechanically ventilated patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1686–1690
267
Adnet F, Dhissi G, Borron SW, et al. Complication profiles of adult asthmatics requiring paralysis during mechanical ventilation. Intensive Care Med 2001; 27:1729–1736
268
Manthous CA, Hall JB. Administration of therapeutic aerosols to mechanically ventilated patients. Chest 1994; 106: 560–571