15/02/2015 5:03:15

Những chỉ điểm sinh học ung thư cung cấp cho chúng ta sự hướng dẫn trong nhiều phạm vi về sinh học ung thư. Chúng được sử dụng trong chẩn đoán sớm ung thư và cung cấp thông tin trong điều trị ung thư

1. Đại cương về những chỉ điểm sinh học ung thư
Những chỉ điểm sinh học ung thư đóng góp vào bước tiến trong sự hiểu biết về phân giai đoạn ung thư. Hiện nay, người ta thiết lập phân giai theo hệ thống TNM.[ T:Tumor:U; N: Node: Hạch; M: Metastasis: Di căn].
Thông tin về lâm sàng cung cấp bởi những chỉ điểm sinh học ung thư có ý nghĩa trong sự chọn lựa điều trị thích hợp. Hiện nay, một số trị liệu ung thư được thực hiện căn cứ trên những chỉ điểm sinh học ung thư đặc hiệu.
2. Những chỉ điểm sinh học ung thư phổi hiện nay
Ung thư phổi chiếm tỉ lệ 1,2 triệu người trên thế giới, và giết chết khoảng 25% tổng số người chết do ung thư.
2.1. Những chỉ điểm sinh học ung thư phổi dựa vào DNA
Những ung thư được xem như được phát sinh bởi sự thay đổi về gen, những yếu tố môi trường và cả hại. Mặc dù ít hơn 10% ung thư được xem như liên kết với tính thừa kế Mendel của đặc điểm gen. Di truyền liên quan chặt chẻ với bản chất của ung thư. Theo dõi sự phát triển của hệ gen, những bước tiến cơ bản trong những chỉ điểm sinh học ung thư dựa vào DNA và RNA đã đưa vào áp dụng trong lâm sàng.
Giống như những ung thư khác, ung thư phổi cũng tiến triển theo nhiều giai đoạn do sự tích tụ những phân tử tổn thương phát sinh từ những bất thường về gen và cận gen của gen có liên quan đến những sự kiểm soát của chu kỳ tế bào, sự lão hóa, sự chết theo chương trình, sự hồi phục, sự biệt hóa và sự di trú tế bào. Sự tăng trưởng tế bào không được kiểm soát xuất phát từ sự hoạt hóa gây ung thư hay sự bất hoạt gen ức chế u, như vậy, những chỉ điểm sinh học ung thư dựa vào gen liên quan chặt chẻ với những gen nầy. Người ta nghĩ rằng có một sự nối kết chặt chẻ giữa những thay đổi gen và sự biến đổi thành ác tính của ung thư phổi, rõ ràng rằng hệ gen có thể cũng cung cấp những chỉ điểm sinh học ung thư phổi có tiềm năng.
2.1.1. Những thay đổi nhiễm sắc thể
Sự bất hoạt những gen ức chế u trong quá trình phân bào là một trong những yếu tố chính làm cho những tế bào vô tính đi vào sự tăng trưỏng không kiểm soát được, di trú và di căn. Trong nhiều trường hợp sự bất hoạt gây nên bởi sự mất đi của DNA hay sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể tình cờ xảy ra trong quá trình phân bào. Sự bất thường thường xảy ra là sự xóa đi nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 3 (3p) ở đó có gen ức chế u. Sự mất đi vật liệu nhiễm sắc thể cũng được phát hiện trong những mô biểu mô dị sản của người hút thuốc lá chủ động và người hút thuốc lá thụ động. Sự mất đi của một alen hay mất đi dị hợp tử biểu lộ khả năng báo trước ung thư phổi.
2.1.2. Gia tăng methyl hóa gen
Gia tăng methyl hóa biến đổi, methyl hóa của những vùng giàu cytosine phosphate guanosine (đảo CpG) của những vùng khởi xướng, là sự thay đổi biểu sinh điển hình trong tế bào và có thể gây nên sự im lặng gen. Do một cơ chế khác đối với sự bất hoạt hóa gen ức chế u, sự gia tăng methyl hóa thường thường được phát hiện trong phần lớn những u, bao gồm ung thư phổi. Như vậy, tình trạng methyl hóa trong gen có thể là những chỉ điểm sinh học ung thư phổi đặc biệt trong những gen ức chế u. Ví dụ, gia tăng methyl hóa của sự bất hoạt hóa của p16, p 15, glutathion transferase 1, O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (O6MGMT), tissu inhibitor of metalloprotease 3 (TIMP-3) và death associated protein kinase (DAP kinase).
2.1.3. Thay đổi gen của những gen đột biến gây ung thư
Trong một tác động đối ngược với sư im lặng gen có trước, sự hoạt hóa của những gen liên can đến những yếu tố tăng trưởng, những thu thể của chúng, những sứ giả của chúng hay những chất hoạt hóa chu kỳ tế bào bởi sự đột biến cũng đóng vai trò chính trong cơ chế sinh ung thư và ung thư hóa. Sự đột biến của ras, một sứ giả thứ hai chuyển giao tín hiệu tăng sinh đối với nhân, cũng liên can đến ung thư phổi. Phần lớn sự đột biến ras được phát hiện trong bệnh nhân ung thư phổi xuất hiện trên côđon 12 của K-ras ( V. Ki ras 2 Kirsten rat sarcom viral oncogen homolog) và được biết là liên quan với tình trạng tiền ung thư của ung thư phổi. Con đường Gen p-53-retinoblastoma có thể gây nên stress độc cho gen một khi bị hoạt hóa. Sự đột biến p-53 làm mất đi sự kiểm soát của sự phosphoryl hóa của nó và sự dừng lại G1 dẫn đến sự tăng trưởng không được kiểm soát của những tế bào u. Như vậy, những sự đột biến hay những sự thay đổi của tiền gen đột biến gây ung thư, gây nên sự gia tăng hoạt hóa của chu kỳ tế bào, có thể là những chỉ điểm sinh học có giá trị trong ung thư phổi.
FHIT (fragile histidine trial protein = bis (5-adenosyl)triphosphatase là một enzyme của người được mã hóa bởi FHIT gen. FHIT hiệp lực với gen VHL (Von-Hippel-Lindau , gen nầy là một nhánh của nhiễm sắc thể 3, điều hòa sự tăng trưởng tế bào), một gen ức chế u, bảo vệ chống lại sự gây nên có tính chất hóa học của ung thư phổi.
2.2. Những chỉ điểm sinh học protein
Hiện nay hệ gen người chứa 20.488 gen. Tuy nhiên, proteins có nhiều loại khác nhau do những biến thể ghép lại, tính dễ tách của protease, và những biến đổi sau khi chuyển sang, như là đường hóa, phosphoryl hóa, methyl hóa, acetyl hóa và v.v…Điều nầy có nghĩa là những chỉ điểm sinh học protein có thể đặc hiệu hơn đối với type và tình trạng ung thư.
Những chỉ điếm sinh học protein của ung thư phổi có thể phân chia theo nguồn gốc của protein thành ba loại: chỉ điểm sinh học huyết thanh, chỉ điểm sinh học mô và chỉ điểm sinh học đàm. Trong đàm, những tế bào ung thư nếu không kể vị trí ung thư là những nguồn protein chủ yếu. Trong mô phổi sinh thiết, không chỉ những tế bào ung thư mà những phân tử khác liên can đến sự bảo vệ thân thể như những tế bào miễn dịch, cytokines và những dẫn chất của đáp ứng viêm có thể được tìm thấy. Tuy nhiên, trong máu có nhiều chỉ điểm sinh học có tiềm năng hơn và bao gồm những chỉ điểm sinh học được tìm thấy trong mô ung thư sinh thiết và nhiều mãnh protein lưu hành được phát sinh trong vi môi trường mô bệnh hay bởi những protein lưu hành và những tế bào từ mô bệnh.
2.2.1. Những chỉ điểm sinh học protein của ung thư phổi: có thể dùng được hiện nay
Một vài chỉ điểm sinh học ung thư phổi có giá trị trên lâm sàng mặc dù sự sử dụng chúng là không được khuyến cáo trong chẩn đoán lâm sàng. Một protẹin ung thư phôi, nồng độ kháng nguyên phôi ung thư (carcinoembryonic antigen = CEA) cao trong bệnh nhân ung thư phổi đặc biệt ung thư biểu mô tuyến, ung thư phổi tế bào lớn. Một mình CEA có giới hạn trong chẩn đoán và được sử dụng tốt hơn khi kết hợp với CYFRA (cytokeratin 19 fragment). Khi được sử dụng để theo dõi điều tri, CEA được sử dụng đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư biểu mô tuyến đã lâu. Tuy nhiên, CEA và CYFRA được tìm thấy trong ung thư đại trực tràng. Như vậy, chúng không phải là những chỉ điểm sinh học đặc hiệu cho ung thư phổi, nhưng đó là những chỉ điểm sinh học chung của ung thư.
Những protein CYFRA 21-1 là chất cho thấy có sự gia tăng nồng độ cytokeratin 19 fragment gợi ý sự hiện diện ung thư phổi và để theo dõi sự đáp ứng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Không giống như CYFRA 21-1, tissue polypeptide antigen (TPA) đo lường cytokeratin 8, 18 và 19 khám phá ra ung thư phổi không tế bào nhỏ. Progastrin-releasing peptide (ProGRP) được sản xuất bởi mô thần kinh nội tiết của hệ tiêu hóa và hô hấp cũng có thể sử dụng được như là chỉ điểm sinh học của ung thư phổi tế bào nhỏ. Neurone-specific enolase (NSE) là một enzyme ly giải đường được sản xuất bởi nơron thần kinh trung ương và ngoại biên. Tuy nhiên, NSE cũng gia tăng trong ung thư phổi tế bào nhỏ và nồng độ cao của nó cho thấy có một giá trị lớn để theo dõi sau điều trị. Mặt khác, những chỉ điểm sinh học protein nầy không có tính đặc hiệu ung thư phế quản về mặt sử dụng như là chỉ điểm sinh học.
Sự đột biến Epidermal growth factor receptor (EGFR) là chỉ điểm sinh học mới đối với sự chẩn đoán sự đột biến của EGFR gây nên ung thư phổi không tế bào nhỏ đó là chỉ điểm dự đoán tốt đối với những chất ức chế EGFR-targeted protein tyrosine kinase.
2.2.2. Những chỉ điểm sinh học protein của ung thư phổi có tiềm năng
Cũng có nhiều phân tử chỉ điểm sinh học của ung thư phổi có tiềm năng. Hiệu lực của amyloid A huyết thanh, haptoglobin alpha2, và một mãnh của apoprotein A-1 đối với ung thư phổi đã được đề cập trong một số nghiên cứu và cần phải được xác định về mặt lâm sàng để có thể sử dụng được trong lâm sàng. Trong quá trình phân tích glycoprotein huyết thanh trong bệnh nhân ung thư phổi, người ta đã xác định mãnh kallikrein B1(KLKB1) huyết tương được sử dụng như là môt chỉ điểm sinh học có tiềm năng trong chẩn đoán ung thư phổi biểu mô tuyến phổi.Mãnh khoảng 18kDa của KLKB1 có tính đặc hiêu trong sự phát hiện cao ung thư phổi biểu mô tuyến. Sự tìm ra mãnh KLKB1 xác nhận quan niệm về peptidomes huyết thanh được xem như là những chỉ điểm sinh học có tiềm năng chẩn đoán cao trong chẩn đoán ung thư, và mãnh protein trọng lượng phân tử thấp nầy cũng gợi ý một cách gián tiếp rằng có nhiều chỉ điểm sinh học ung thư phổi có hiệu lực được phát sinh từ những sự vở enzym đặc hiệu ung thư.
2.3. Những kỷ thuật hiện đại để khám phá những chỉ điểm sinh học mới
Áp dụng những kỷ thuật hiện đại cho phép mô tả đồng thời những thay đổi về sự biểu lộ và cấu trúc gen của hàng ngàn gen. Những phương pháp nầy được sử dụng
để phát hiện những chỉ điểm, một số trong chúng đã được xác định.
Sự lai giống gen đã được dùng để khám phá ra rằng sự khuếch đại của phosphatidylinositol-3-kinase là thường gặp ở ung thư phổi không tế bào nhỏ. Sự đo lường tiếp theo hoạt tính kinase phối hợp có giá tri đặc biệt đối với ung thư tế bào vảy.
Phân tích cDNA cho thấy sự biểu lộ quá mức của maspin – một chất ức chế protease trong mô ung thư phổi.
Proteomics gần đây được đưa vào trong nghiên cứu ung thư. Nó có điểm lợi để phát hiện những biến đổi sau sự biến thành không được làm rõ bởi phân tích nucleic acid. Như vậy phân tích proteome trong huyết thanh, trong mô và những mẫu nghiệm lâm sàng khác có thể phản ánh tốt hơn đặc tính sinh học nằm bên dưới của u so với kiểu biểu lộ gen
Hai phương pháp hiện nay được sử dụng trên mô phổi MALDI-TOF MS (matrix assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry và SELD (surface enhanced laser desorption/ionization). SUMO2 (small ubiquitin-related modifier 2), THYMOSIN b-4 và ubiquitin được xác định như là chỉ điểm về tiên lượng.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Alissa K. Greenberg, MD; Biomarkers for lung cancer; Curr Opin Pulm Med, 2007; 13 (4): 249-255.
Hye-Jin Sung & Je-Yoel Cho, 2008; Biomarkers for lung cancer diagnosis and their advances in proteomics; Department of biochemistry, School of dentistry, Brain Korea 21, Kyungpook national university, ProtAnbio, Daegu, Korea.
Jung Eun Kim, Kyung Hee Koo, et al; 2008; Identification of potential lung cancer biomarkers using an in vitro carcinogenesis model; Korean society of medical biochemistry and molecular biology.
R. Cherneva, O. et al; 2007; Early detection of lung cancer: a call for novel biomarkers-review; Medical University, Department of internal medicine clinic pulmology, Sofia, Bulgaria.
PGS.TS. Lê Văn Bàng – Trường Đại học Y Huế